Nature：细胞的基因表达总是能反应其功能吗？细胞分类的目的是什么？

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Nature：细胞的基因表达总是能反应其功能吗？细胞分类的目的是什么？

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• 英文标题：Does a cell’s gene expression always reflect its function?
• 中文标题：细胞的基因表达总是能反应其功能吗？
• 发表日期：12 February 2025
• 文章类型：Commentary
• 所属期刊：Nature
• 文章作者：M. Neşet Özel | Claude Desplan
• 文章链接：
• 需要牢记的是，分类学的目的（无论是细胞类型还是物种）并不是要解释所有可观察到的表型多样性，而是要提供一个实用且逻辑一致的参考框架。生物学中的一个主要讨论点是如何区分细胞类型与更短暂的细胞状态，因为两者都可能体现在差异基因表达上。

para_01

自从近200年前细胞被确立为生命的基本单位以来，生物学家一直致力于表征和分类构成每个器官和生物体的无数不同细胞类型。自19世纪神经科学家圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）绘制神经元的图像以来，大脑一直被认为是最复杂的器官，尽管当时区分神经元的唯一标准是形态（形状）。在过去的十年里，科学技术飞速发展，使得研究人员可以通过记录神经元的活动模式来对其进行功能分类，并根据其表达的基因进行分子分类。然而，目前对大多数神经系统中的细胞在分子、形态和功能描述之间仍存在脱节。近日，Shainer等人在《自然》（Nature）杂志上撰文，描述了他们在斑马鱼（Danio rerio）大脑的视觉处理区域尝试弥合这一差距的大胆研究。

para_02

目前，关于如何定义细胞类型尚无共识，而这种分歧不仅限于神经元。体内的每个细胞都有特定的功能，因此，任何不以功能为标准的定义都是片面的。然而，要全面测试每个细胞的确切功能是不现实的，并且细胞的功能可能会发生变化和适应，特别是在神经元中。过去十年中，单细胞RNA测序（scRNA-seq）的兴起，使得研究人员能够鉴定和量化大量单个细胞中的RNA转录本，从而为其基因表达（即转录组）提供无偏快照。最新的scRNA-seq研究表明，哺乳动物大脑可能包含数千甚至数万种分子上不同的神经元类型，这种多样性远远超出了先前分类尝试的预测。

para_03

为了建立分子和功能性细胞类型之间的联系，Shainer等人对大约40,000个来自视顶盖（optic tectum）的神经元进行了scRNA-seq。视顶盖是大脑的一个区域，直接接收来自视网膜神经元的输入，并在脊椎动物中进化保守。他们据此将转录组分类为66种“转录组类型”（t-types），这些类型应该能够代表视顶盖神经元的大部分分子多样性。尽管scRNA-seq可以在整个基因组范围内采样信使RNA（mRNA），但它需要将细胞从组织中分离，因此会丢失空间信息。

para_04

因此，作者还使用了一种称为杂交链式反应（hybridization chain reaction）的技术，在完整组织中检测有限数量的mRNA。这两种方法的结合极具优势：通过聚焦scRNA-seq识别出的差异表达标记基因，作者能够确定大多数t-types在视顶盖中的空间分布（见图1）。随后，他们记录了视顶盖神经元对与行为相关刺激的功能性反应。由于斑马鱼幼体是透明的，因此可以使用荧光传感器光学检测神经元内的钙离子浓度，而钙离子浓度的增加表明神经元的活动增强。

图1 | 斑马鱼（Danio rerio）大脑中的神经元。 Shainer等人对视顶盖（optic tectum）这一视觉处理中心的神经元进行了分类，并基于其RNA转录本表达情况，将其划分为“转录组类型”（t-types）。研究结果表明，t-type 并不总是能反映神经元在功能或形态（形状）上的分类，但它与神经元在视顶盖中的位置相关。荧光标记显示了两种不同的t-type。（改编自参考文献1的图6。）

para_05

借助杂交链式反应，Shainer等人将记录到的“功能类型”（f-types）与t-types进行了匹配。正如预期的那样，相同t-type的细胞在功能上比其他类型的细胞更相似。然而，研究人员惊讶地发现，在分子上相似的神经元中仍然存在功能上的多样性。尽管f-types到t-types的匹配有时并不明确，但在某些情况下，单一的t-type中确实包含了功能反应和形态不同的神经元。更有趣的是，作者报告称，这些t-type内部的变异与这些神经元在视顶盖中的位置密切相关。

para_06

作者得出结论，在视顶盖中，分子上无法区分的细胞类型在可观察的特征（即表型）上存在可测量的多样性。他们认为，基因上等效的神经元在分化过程中可能会因局部环境约束而在功能和形态上有所不同，例如可用于形成突触连接的邻近神经元的可用性，以及指导神经突起（轴突）生长的分子。这些局部约束可能不会显著影响基因表达。

para_07

然而，观察到的t-types中的某些功能多样性可能仍然代表了基因上指定的类型或亚型。首先，由于scRNA-seq数据本质上是稀疏的，t-type的分辨率高度依赖于采样的细胞数量以及每个细胞的转录组测序深度，特别是在大脑这样具有高度多样性的组织中。如果缺乏关于目标组织或细胞的先验信息，微小的转录组分组（或簇）内的变化可能很容易被忽略，尤其是对于稀有的细胞类型。

para_08

其次，仅依据成熟神经元的基因表达来定义t-types存在问题。例如，在果蝇（Drosophila melanogaster）的大脑中，无论是视觉系统还是嗅觉系统，神经元类型之间的转录组多样性在神经回路形成过程中最为显著。果蝇视觉系统中的T4和T5神经元的八个亚型很好地说明了这两个潜在的问题。这些亚型在发育早期就已经基因指定，并且在成虫果蝇中对不同方向的运动选择性地做出反应。在发育过程中，所有八个亚型都可以通过scRNA-seq可靠地区分，但在成年阶段则无法区分，因为调节它们差异连接的基因只在发育过程中短暂表达。然而，成年后具有不同连接方式的神经元执行相同的运动检测计算，并且它们的转录组变得无法区分。

para_09

最后，视顶盖的组织结构是“视网膜拓扑”（retinotopic）的，这种结构映射了视觉信息如何从视网膜接收，其中每个神经元都代表视觉场的特定区域。跨越这一地图的分子差异可能表现为一个连续体，类似于指导视网膜轴突生长的ephrin蛋白的表达梯度。这种变化在scRNA-seq分析中可能难以通过聚类方法检测到，并且可能解释了部分功能多样性。

para_10

那么，细胞“类型”最终应该如何定义？需要牢记的是，分类学的目的（无论是细胞类型还是物种）并不是要解释所有可观察到的表型多样性，而是要提供一个实用且逻辑一致的参考框架。生物学中的一个主要讨论点是如何区分细胞类型与更短暂的细胞状态，因为两者都可能体现在差异基因表达上。

para_11

在不同物种中，越来越多的证据表明，一组被称为终端选择子（terminal selectors）的转录因子网络，在各个细胞状态和发育阶段中维持每个神经元的类型特异性身份。因此，Shainer等人的观点是正确的，即细胞“类型”限定了神经元的表型潜能，而不是完全决定其表型。终端选择子的组合也可能是进行神经元类型进化分析最实用的方法。基因表达调控区域的快速进化可以使相同细胞类型在不同物种间表现出表型灵活性，而无需修改终端选择子的组合或上游指定它们的发育机制。

para_12

单细胞转录组学彻底改变了科学家对细胞的理解和分类方式，特别是在能够在整个发育过程中评估大量神经元的情况下。然而，目前对人脑中细胞类型的估计相差数个数量级。这可能是因为单细胞转录组学仅涉及基因调控的一个方面，而转录后调控机制也起着重要作用。要完全理解细胞的分子多样性，可能需要借助单细胞蛋白质组学（single-cell proteomics），以获取细胞表达的所有蛋白质的快照。

本文参与 腾讯云自媒体同步曝光计划，分享自微信公众号。原始发表：2025-03-13，如有侵权请联系 cloudcommunity@tencent 删除终端types框架连接系统

Nature：细胞的基因表达总是能反应其功能吗？细胞分类的目的是什么？

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• 英文标题：Does a cell’s gene expression always reflect its function?
• 中文标题：细胞的基因表达总是能反应其功能吗？
• 发表日期：12 February 2025
• 文章类型：Commentary
• 所属期刊：Nature
• 文章作者：M. Neşet Özel | Claude Desplan
• 文章链接：
• 需要牢记的是，分类学的目的（无论是细胞类型还是物种）并不是要解释所有可观察到的表型多样性，而是要提供一个实用且逻辑一致的参考框架。生物学中的一个主要讨论点是如何区分细胞类型与更短暂的细胞状态，因为两者都可能体现在差异基因表达上。

para_01

自从近200年前细胞被确立为生命的基本单位以来，生物学家一直致力于表征和分类构成每个器官和生物体的无数不同细胞类型。自19世纪神经科学家圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）绘制神经元的图像以来，大脑一直被认为是最复杂的器官，尽管当时区分神经元的唯一标准是形态（形状）。在过去的十年里，科学技术飞速发展，使得研究人员可以通过记录神经元的活动模式来对其进行功能分类，并根据其表达的基因进行分子分类。然而，目前对大多数神经系统中的细胞在分子、形态和功能描述之间仍存在脱节。近日，Shainer等人在《自然》（Nature）杂志上撰文，描述了他们在斑马鱼（Danio rerio）大脑的视觉处理区域尝试弥合这一差距的大胆研究。

para_02

目前，关于如何定义细胞类型尚无共识，而这种分歧不仅限于神经元。体内的每个细胞都有特定的功能，因此，任何不以功能为标准的定义都是片面的。然而，要全面测试每个细胞的确切功能是不现实的，并且细胞的功能可能会发生变化和适应，特别是在神经元中。过去十年中，单细胞RNA测序（scRNA-seq）的兴起，使得研究人员能够鉴定和量化大量单个细胞中的RNA转录本，从而为其基因表达（即转录组）提供无偏快照。最新的scRNA-seq研究表明，哺乳动物大脑可能包含数千甚至数万种分子上不同的神经元类型，这种多样性远远超出了先前分类尝试的预测。

para_03

为了建立分子和功能性细胞类型之间的联系，Shainer等人对大约40,000个来自视顶盖（optic tectum）的神经元进行了scRNA-seq。视顶盖是大脑的一个区域，直接接收来自视网膜神经元的输入，并在脊椎动物中进化保守。他们据此将转录组分类为66种“转录组类型”（t-types），这些类型应该能够代表视顶盖神经元的大部分分子多样性。尽管scRNA-seq可以在整个基因组范围内采样信使RNA（mRNA），但它需要将细胞从组织中分离，因此会丢失空间信息。

para_04

因此，作者还使用了一种称为杂交链式反应（hybridization chain reaction）的技术，在完整组织中检测有限数量的mRNA。这两种方法的结合极具优势：通过聚焦scRNA-seq识别出的差异表达标记基因，作者能够确定大多数t-types在视顶盖中的空间分布（见图1）。随后，他们记录了视顶盖神经元对与行为相关刺激的功能性反应。由于斑马鱼幼体是透明的，因此可以使用荧光传感器光学检测神经元内的钙离子浓度，而钙离子浓度的增加表明神经元的活动增强。

图1 | 斑马鱼（Danio rerio）大脑中的神经元。 Shainer等人对视顶盖（optic tectum）这一视觉处理中心的神经元进行了分类，并基于其RNA转录本表达情况，将其划分为“转录组类型”（t-types）。研究结果表明，t-type 并不总是能反映神经元在功能或形态（形状）上的分类，但它与神经元在视顶盖中的位置相关。荧光标记显示了两种不同的t-type。（改编自参考文献1的图6。）

para_05

借助杂交链式反应，Shainer等人将记录到的“功能类型”（f-types）与t-types进行了匹配。正如预期的那样，相同t-type的细胞在功能上比其他类型的细胞更相似。然而，研究人员惊讶地发现，在分子上相似的神经元中仍然存在功能上的多样性。尽管f-types到t-types的匹配有时并不明确，但在某些情况下，单一的t-type中确实包含了功能反应和形态不同的神经元。更有趣的是，作者报告称，这些t-type内部的变异与这些神经元在视顶盖中的位置密切相关。

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作者得出结论，在视顶盖中，分子上无法区分的细胞类型在可观察的特征（即表型）上存在可测量的多样性。他们认为，基因上等效的神经元在分化过程中可能会因局部环境约束而在功能和形态上有所不同，例如可用于形成突触连接的邻近神经元的可用性，以及指导神经突起（轴突）生长的分子。这些局部约束可能不会显著影响基因表达。

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然而，观察到的t-types中的某些功能多样性可能仍然代表了基因上指定的类型或亚型。首先，由于scRNA-seq数据本质上是稀疏的，t-type的分辨率高度依赖于采样的细胞数量以及每个细胞的转录组测序深度，特别是在大脑这样具有高度多样性的组织中。如果缺乏关于目标组织或细胞的先验信息，微小的转录组分组（或簇）内的变化可能很容易被忽略，尤其是对于稀有的细胞类型。

para_08

其次，仅依据成熟神经元的基因表达来定义t-types存在问题。例如，在果蝇（Drosophila melanogaster）的大脑中，无论是视觉系统还是嗅觉系统，神经元类型之间的转录组多样性在神经回路形成过程中最为显著。果蝇视觉系统中的T4和T5神经元的八个亚型很好地说明了这两个潜在的问题。这些亚型在发育早期就已经基因指定，并且在成虫果蝇中对不同方向的运动选择性地做出反应。在发育过程中，所有八个亚型都可以通过scRNA-seq可靠地区分，但在成年阶段则无法区分，因为调节它们差异连接的基因只在发育过程中短暂表达。然而，成年后具有不同连接方式的神经元执行相同的运动检测计算，并且它们的转录组变得无法区分。

para_09

最后，视顶盖的组织结构是“视网膜拓扑”（retinotopic）的，这种结构映射了视觉信息如何从视网膜接收，其中每个神经元都代表视觉场的特定区域。跨越这一地图的分子差异可能表现为一个连续体，类似于指导视网膜轴突生长的ephrin蛋白的表达梯度。这种变化在scRNA-seq分析中可能难以通过聚类方法检测到，并且可能解释了部分功能多样性。

para_10

那么，细胞“类型”最终应该如何定义？需要牢记的是，分类学的目的（无论是细胞类型还是物种）并不是要解释所有可观察到的表型多样性，而是要提供一个实用且逻辑一致的参考框架。生物学中的一个主要讨论点是如何区分细胞类型与更短暂的细胞状态，因为两者都可能体现在差异基因表达上。

para_11

在不同物种中，越来越多的证据表明，一组被称为终端选择子（terminal selectors）的转录因子网络，在各个细胞状态和发育阶段中维持每个神经元的类型特异性身份。因此，Shainer等人的观点是正确的，即细胞“类型”限定了神经元的表型潜能，而不是完全决定其表型。终端选择子的组合也可能是进行神经元类型进化分析最实用的方法。基因表达调控区域的快速进化可以使相同细胞类型在不同物种间表现出表型灵活性，而无需修改终端选择子的组合或上游指定它们的发育机制。

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单细胞转录组学彻底改变了科学家对细胞的理解和分类方式，特别是在能够在整个发育过程中评估大量神经元的情况下。然而，目前对人脑中细胞类型的估计相差数个数量级。这可能是因为单细胞转录组学仅涉及基因调控的一个方面，而转录后调控机制也起着重要作用。要完全理解细胞的分子多样性，可能需要借助单细胞蛋白质组学（single-cell proteomics），以获取细胞表达的所有蛋白质的快照。

本文参与 腾讯云自媒体同步曝光计划，分享自微信公众号。原始发表：2025-03-13，如有侵权请联系 cloudcommunity@tencent 删除终端types框架连接系统

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