RNA 结构预测为什么比蛋白质难？

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RNA 结构预测为什么比蛋白质难？

基本信息

• 英文标题：RNA function follows form – why is it so hard to predict?
• 中文标题：RNA 功能决定于其结构 —— 为什么预测它如此困难？
• 发表日期：24 March 2025
• 文章类型：TECHNOLOGY FEATURE
• 所属期刊：Nature（自然）
• 文章作者：Diana Kwon
• 文章链接：

AlphaFold 打开蛋白质预测大门，RNA却仍在门外

2020年11月的一场虚拟会议上，一项每两年举办一次的蛋白质结构预测挑战赛公布了冠军：AlphaFold。这款由 Google DeepMind 开发的计算工具以原子级精度预测了数十种蛋白质结构，取得了研究人员数十年来梦寐以求的突破。

该挑战赛名为 CASP（Critical Assessment of Protein Structure Prediction，蛋白质结构预测关键评估），自1994年起举办，旨在推动计算方法从氨基酸序列预测蛋白质三维结构的发展。参赛队伍需在比赛前对未知结构的蛋白进行预测，之后与X射线晶体学、冷冻电镜等实验数据进行对比验证。

AlphaFold 在2020年的预测结果与这些传统实验方法不相上下，自此成为结构生物学界的宠儿。AlphaFold 蛋白质结构数据库现已收录约2亿个结构，2024年其开发者因此荣获诺贝尔化学奖的一半。

但这仅限于蛋白质。2022年，CASP将挑战目标转向另一类复杂但极其关键的生物大分子：RNA。

RNA结构预测为何更难？

与蛋白质类似，RNA结构的解析也依赖昂贵且耗时的实验方法，而计算方法可以成为辅助工具。但RNA的结构预测难度更高。

香港中文大学计算机科学家李喻指出，部分原因是“历史上的忽视”：长期以来，RNA被认为不够“有趣”，因而研究较少。此外，RNA本身在分子层面具有复杂性，而现有可用于训练AI模型的数据量又非常有限。

尽管如此，研究者正变得愈发有创造力。越来越多的RNA结构预测工具正在出现，其中不少结合了人工智能（AI）的最新成果，包括类似ChatGPT这类大型语言模型（LLMs）。

“RNA折叠是一个非常困难的问题。”密苏里大学哥伦比亚分校的计算生物物理学家陈世杰（Shi-Jie Chen）承认，但他补充：“AI正变得越来越强大。”

RNA：曾被忽视的“功能分子”

长期以来，RNA被视为DNA与蛋白质之间的“中介”。尽管只有一小部分人类基因组编码蛋白质，但大量非编码DNA会被转录成RNA。过去几十年，科学家发现这些非编码RNA在正常细胞功能中扮演着至关重要的角色，也参与多种疾病的发生。

理解这些RNA如何发挥功能，仍然是一个悬而未决的课题。科学家希望通过解析RNA的三维结构来揭示其功能机制，体现“结构决定功能”的生物学经典理念。

正如李喻所说：“在生物学中，我们假设序列决定结构，结构决定功能。”

结构预测：蛋白质遥遥领先

RNA结构预测工具的发展远落后于蛋白质。即便是AlphaFold的最新版本 AlphaFold3，在RNA结构预测方面表现也十分有限。

密歇根大学系统生物学家 Lydia Freddolino 指出：“在蛋白质结构预测方面，全自动团队的表现已可媲美人类专家。但在RNA领域，我们还远未达到那个水平——所有顶级团队仍严重依赖人工干预。”

2022年与2024年的CASP赛事均加入了RNA结构预测项目。Freddolino 两次均参与比赛。2024年CASP16中获胜的队伍采用了混合方法：结合AI与基于物理的算法。陈世杰领导的团队首先使用 AlphaFold3 生成一组可能的RNA结构，然后运用物理模型探索“能量景观”，找出最可能成形的构象（该团队已将其软件授权给数家生物科技公司）。

RNA结构的特殊挑战

与蛋白质相比，RNA分子具有更灵活的骨架，且结构更加动态，在完成功能时可能发生显著构象变化。此外，RNA缺乏蛋白质中的酸性/碱性残基等化学基团，这使得其稳定连接方式更为多变，例如多样的碱基配对及金属离子参与。

Freddolino 称：“RNA片段之间以各种‘奇特又奇妙的方式’相互作用。”这使得模型之间的细微差异比蛋白质更难以识别。

此外，RNA的“化学字母表”更小。RNA只有4种碱基，而蛋白质有20种氨基酸，因此每个碱基携带的信息更少。AlphaFold 的成功在于能从大量蛋白质序列中识别氨基酸间的相互作用模式，但RNA中更难实现这一点。

数据稀缺亦是关键因素。蛋白质数据库 PDB 包含近20万个蛋白质结构，而RNA结构不到2000个。这限制了AI模型的训练空间。

麻省理工学院生物医学工程师 Jim Collins 表示：“我们已经尽力利用有限数据。但要取得突破，仍需大量结构数据的收集与整理。”

新AI工具登场

近年来，许多新AI工具被开发用于RNA结构预测。中国山东大学计算生物学家杨建义指出，2020年前，大多数方法依赖物理或数学模型设定的算法。AlphaFold 的成功激发了RNA领域尝试AI的热情。

杨建义团队开发了全自动、开源工具 trRosettaRNA，融合深度学习与 Rosetta 工具的部分模块。Rosetta 由2024年诺奖得主、华盛顿大学 David Baker 所创，用于分子结构预测。

与蛋白质一样，RNA结构也分层级：一级（序列）、二级（例如发卡结构）、三级（三维构象）和四级（复合体）。trRosettaRNA 先预测一/二级结构，再通过经典物理模型重建三级结构。杨指出，RNA的二级结构对整体功能更为关键，合理利用这一层级是成功关键。

该工具在两组独立RNA数据集上表现优异，优于多数自动预测方法。2024年CASP16中排名第四。

大语言模型也参与其中

李喻与 Collins 合作开发了另一款AI工具 RhoFold，直接从序列中推断RNA结构。其核心假设是：空间接近的核苷酸在进化中形成特定序列模式。

他们用2300万个RNA序列对模型进行训练，通过“遮掩”部分区域，让模型学会从可见片段中推断隐藏序列，从而学习结构相关的信号。

2024年11月，该团队报告称 RhoFold 可准确预测RNA结构，在多个预测目标上超越2022年CASP中排名靠前的专家团队。RhoFold 为免费开源工具，可用于研究RNA-分子相互作用，或辅助药物设计。

他们还推出了 RhoDesign，将 RhoFold 融入生成式AI设计流程。与通过结构理解功能不同，RhoDesign 是“从功能出发倒推序列”，用于快速生成目标结构的RNA序列，再在实验室验证其功能。

李喻团队用此流程合成了能识别特定小分子并发出荧光信号的RNA适体，证明该方法可用于开发诊断和治疗型RNA工具。RhoDesign 的代码也已开放共享。

人工合成功能RNA

还有团队尝试用AI“从零构建”具有功能的RNA。2024年1月，京都大学 Hirohide Saito 团队展示了一种名为 RfamGen 的生成式AI工具，可合成功能性核酶（RNA酶），其催化效率高于天然版本，包括能自切的“核开关核酶”。

从RNA突变到结构优化：AI拓展应用场景

美国加州大学伯克利分校 Jamie Cate 团队开发了AI模型，用于预测RNA突变如何提升其功能。他们的一项研究发现，当模型以RNA序列与其来源生物的最适生长温度为输入时，能预测提升核糖体耐高温能力的突变。这提示AI有望辅助改造核糖体功能。

旧金山生物技术公司 Atomic AI 开发的平台则结合 RNA 化学探测实验（如碱基配对状态检测）与深度学习模型 ATOM-1，以辅助RNA结构预测和药物靶点设计。首席AI科学家 Stephan Eismann 表示，这类AI工具可辅助研发流程，提升效率。

但他强调：“真正需要的是大量数据。”

群众参与，游戏驱动数据积累

斯坦福大学 Rhiju Das 团队开发了名为 Eterna 的在线游戏，全球玩家可参与RNA设计，通过解谜构建RNA序列，实验室再验证其功能并反馈优化。该项目已生成200万个RNA的化学图谱数据集——Ribonanza。

随后，该团队在 Kaggle 举办挑战赛，发展出名为 RibonanzaNet 的深度学习模型，预测RNA二级结构。

2025年2月底，Das 团队与CASP与 RNA-Puzzles 合作发起新挑战，目标是创建全自动RNA三维结构预测模型，精准度可与专家媲美。

AlphaFold时刻，RNA还需等待

专家普遍认为，RNA结构预测想达到蛋白质预测的成熟水平仍需时日。即便RNA研究迎来属于自己的“AlphaFold时刻”，所有预测仍需在实验中验证。

Freddolino 表示：“AlphaFold 并非万能，但它为结构生物学提供了强大工具，我们也希望RNA领域能尽快赶上。”

“功能性RNA在所有生命领域中都至关重要，” 她总结说，“而我们对其结构预测的理解还处于‘婴儿期’。”

本文参与 腾讯云自媒体同步曝光计划，分享自微信公众号。原始发表：2025-03-27，如有侵权请联系 cloudcommunity@tencent 删除开发模型设计数据工具

RNA 结构预测为什么比蛋白质难？

基本信息

• 英文标题：RNA function follows form – why is it so hard to predict?
• 中文标题：RNA 功能决定于其结构 —— 为什么预测它如此困难？
• 发表日期：24 March 2025
• 文章类型：TECHNOLOGY FEATURE
• 所属期刊：Nature（自然）
• 文章作者：Diana Kwon
• 文章链接：

AlphaFold 打开蛋白质预测大门，RNA却仍在门外

2020年11月的一场虚拟会议上，一项每两年举办一次的蛋白质结构预测挑战赛公布了冠军：AlphaFold。这款由 Google DeepMind 开发的计算工具以原子级精度预测了数十种蛋白质结构，取得了研究人员数十年来梦寐以求的突破。

该挑战赛名为 CASP（Critical Assessment of Protein Structure Prediction，蛋白质结构预测关键评估），自1994年起举办，旨在推动计算方法从氨基酸序列预测蛋白质三维结构的发展。参赛队伍需在比赛前对未知结构的蛋白进行预测，之后与X射线晶体学、冷冻电镜等实验数据进行对比验证。

AlphaFold 在2020年的预测结果与这些传统实验方法不相上下，自此成为结构生物学界的宠儿。AlphaFold 蛋白质结构数据库现已收录约2亿个结构，2024年其开发者因此荣获诺贝尔化学奖的一半。

但这仅限于蛋白质。2022年，CASP将挑战目标转向另一类复杂但极其关键的生物大分子：RNA。

RNA结构预测为何更难？

与蛋白质类似，RNA结构的解析也依赖昂贵且耗时的实验方法，而计算方法可以成为辅助工具。但RNA的结构预测难度更高。

香港中文大学计算机科学家李喻指出，部分原因是“历史上的忽视”：长期以来，RNA被认为不够“有趣”，因而研究较少。此外，RNA本身在分子层面具有复杂性，而现有可用于训练AI模型的数据量又非常有限。

尽管如此，研究者正变得愈发有创造力。越来越多的RNA结构预测工具正在出现，其中不少结合了人工智能（AI）的最新成果，包括类似ChatGPT这类大型语言模型（LLMs）。

“RNA折叠是一个非常困难的问题。”密苏里大学哥伦比亚分校的计算生物物理学家陈世杰（Shi-Jie Chen）承认，但他补充：“AI正变得越来越强大。”

RNA：曾被忽视的“功能分子”

长期以来，RNA被视为DNA与蛋白质之间的“中介”。尽管只有一小部分人类基因组编码蛋白质，但大量非编码DNA会被转录成RNA。过去几十年，科学家发现这些非编码RNA在正常细胞功能中扮演着至关重要的角色，也参与多种疾病的发生。

理解这些RNA如何发挥功能，仍然是一个悬而未决的课题。科学家希望通过解析RNA的三维结构来揭示其功能机制，体现“结构决定功能”的生物学经典理念。

正如李喻所说：“在生物学中，我们假设序列决定结构，结构决定功能。”

结构预测：蛋白质遥遥领先

RNA结构预测工具的发展远落后于蛋白质。即便是AlphaFold的最新版本 AlphaFold3，在RNA结构预测方面表现也十分有限。

密歇根大学系统生物学家 Lydia Freddolino 指出：“在蛋白质结构预测方面，全自动团队的表现已可媲美人类专家。但在RNA领域，我们还远未达到那个水平——所有顶级团队仍严重依赖人工干预。”

2022年与2024年的CASP赛事均加入了RNA结构预测项目。Freddolino 两次均参与比赛。2024年CASP16中获胜的队伍采用了混合方法：结合AI与基于物理的算法。陈世杰领导的团队首先使用 AlphaFold3 生成一组可能的RNA结构，然后运用物理模型探索“能量景观”，找出最可能成形的构象（该团队已将其软件授权给数家生物科技公司）。

RNA结构的特殊挑战

与蛋白质相比，RNA分子具有更灵活的骨架，且结构更加动态，在完成功能时可能发生显著构象变化。此外，RNA缺乏蛋白质中的酸性/碱性残基等化学基团，这使得其稳定连接方式更为多变，例如多样的碱基配对及金属离子参与。

Freddolino 称：“RNA片段之间以各种‘奇特又奇妙的方式’相互作用。”这使得模型之间的细微差异比蛋白质更难以识别。

此外，RNA的“化学字母表”更小。RNA只有4种碱基，而蛋白质有20种氨基酸，因此每个碱基携带的信息更少。AlphaFold 的成功在于能从大量蛋白质序列中识别氨基酸间的相互作用模式，但RNA中更难实现这一点。

数据稀缺亦是关键因素。蛋白质数据库 PDB 包含近20万个蛋白质结构，而RNA结构不到2000个。这限制了AI模型的训练空间。

麻省理工学院生物医学工程师 Jim Collins 表示：“我们已经尽力利用有限数据。但要取得突破，仍需大量结构数据的收集与整理。”

新AI工具登场

近年来，许多新AI工具被开发用于RNA结构预测。中国山东大学计算生物学家杨建义指出，2020年前，大多数方法依赖物理或数学模型设定的算法。AlphaFold 的成功激发了RNA领域尝试AI的热情。

杨建义团队开发了全自动、开源工具 trRosettaRNA，融合深度学习与 Rosetta 工具的部分模块。Rosetta 由2024年诺奖得主、华盛顿大学 David Baker 所创，用于分子结构预测。

与蛋白质一样，RNA结构也分层级：一级（序列）、二级（例如发卡结构）、三级（三维构象）和四级（复合体）。trRosettaRNA 先预测一/二级结构，再通过经典物理模型重建三级结构。杨指出，RNA的二级结构对整体功能更为关键，合理利用这一层级是成功关键。

该工具在两组独立RNA数据集上表现优异，优于多数自动预测方法。2024年CASP16中排名第四。

大语言模型也参与其中

李喻与 Collins 合作开发了另一款AI工具 RhoFold，直接从序列中推断RNA结构。其核心假设是：空间接近的核苷酸在进化中形成特定序列模式。

他们用2300万个RNA序列对模型进行训练，通过“遮掩”部分区域，让模型学会从可见片段中推断隐藏序列，从而学习结构相关的信号。

2024年11月，该团队报告称 RhoFold 可准确预测RNA结构，在多个预测目标上超越2022年CASP中排名靠前的专家团队。RhoFold 为免费开源工具，可用于研究RNA-分子相互作用，或辅助药物设计。

他们还推出了 RhoDesign，将 RhoFold 融入生成式AI设计流程。与通过结构理解功能不同，RhoDesign 是“从功能出发倒推序列”，用于快速生成目标结构的RNA序列，再在实验室验证其功能。

李喻团队用此流程合成了能识别特定小分子并发出荧光信号的RNA适体，证明该方法可用于开发诊断和治疗型RNA工具。RhoDesign 的代码也已开放共享。

人工合成功能RNA

还有团队尝试用AI“从零构建”具有功能的RNA。2024年1月，京都大学 Hirohide Saito 团队展示了一种名为 RfamGen 的生成式AI工具，可合成功能性核酶（RNA酶），其催化效率高于天然版本，包括能自切的“核开关核酶”。

从RNA突变到结构优化：AI拓展应用场景

美国加州大学伯克利分校 Jamie Cate 团队开发了AI模型，用于预测RNA突变如何提升其功能。他们的一项研究发现，当模型以RNA序列与其来源生物的最适生长温度为输入时，能预测提升核糖体耐高温能力的突变。这提示AI有望辅助改造核糖体功能。

旧金山生物技术公司 Atomic AI 开发的平台则结合 RNA 化学探测实验（如碱基配对状态检测）与深度学习模型 ATOM-1，以辅助RNA结构预测和药物靶点设计。首席AI科学家 Stephan Eismann 表示，这类AI工具可辅助研发流程，提升效率。

但他强调：“真正需要的是大量数据。”

群众参与，游戏驱动数据积累

斯坦福大学 Rhiju Das 团队开发了名为 Eterna 的在线游戏，全球玩家可参与RNA设计，通过解谜构建RNA序列，实验室再验证其功能并反馈优化。该项目已生成200万个RNA的化学图谱数据集——Ribonanza。

随后，该团队在 Kaggle 举办挑战赛，发展出名为 RibonanzaNet 的深度学习模型，预测RNA二级结构。

2025年2月底，Das 团队与CASP与 RNA-Puzzles 合作发起新挑战，目标是创建全自动RNA三维结构预测模型，精准度可与专家媲美。

AlphaFold时刻，RNA还需等待

专家普遍认为，RNA结构预测想达到蛋白质预测的成熟水平仍需时日。即便RNA研究迎来属于自己的“AlphaFold时刻”，所有预测仍需在实验中验证。

Freddolino 表示：“AlphaFold 并非万能，但它为结构生物学提供了强大工具，我们也希望RNA领域能尽快赶上。”

“功能性RNA在所有生命领域中都至关重要，” 她总结说，“而我们对其结构预测的理解还处于‘婴儿期’。”

本文参与 腾讯云自媒体同步曝光计划，分享自微信公众号。原始发表：2025-03-27，如有侵权请联系 cloudcommunity@tencent 删除开发模型设计数据工具

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