系统生物学

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系统生物学

Basic Information

• 英文标题：Chapter 1 Biological Systems
• 中文标题：第01章 生物系统
• 发表日期：April 26, 2025
• 文章类型：Reading Notes
• 所属期刊：A First Course in Systems Biology THIRD EDITION
• 文章作者：EberhardO.Voit | Melissa L. Kemp
• 文章链接：None

Biological Systems

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1. 当你读完这一章时，你应该能够描述生物系统的一般特征。
2. 讨论生命系统的复杂性。
3. 解释系统生物学的目标。
4. 识别还原论与系统生物学的互补作用。
5. 列出那些仅凭直觉无法解决的系统生物学挑战。
6. 讨论跨学科交流的重要性。
7. 为系统生物学领域整理出一份"待办事项"清单。

para

1. 什么是因，什么是果，如果果导致因发生变化？
2. 当果与因，因与果，纠缠在一个复杂的网中，
3. 心智迷失，徒劳思索所有事物的根本原因。

para

1. 当我们想到生物系统时，我们的思绪可能会立即飘向亚马逊雨林，那里充满成千上万种相互依存、竞争和共存的动植物。
2. 我们可能会想到世界海洋的惊人广阔，五彩斑斓的鱼儿游弋在珊瑚礁之间，啃食着藻类。
3. 我们可能还会想到两米高的非洲白蚁丘，其中有着庞大的个体群体，每个个体都有特定的角色，并且其生活受到复杂社会结构的控制（图1.1）。
4. 我们可能会想到一个覆盖着藻类的池塘，里面有蝌蚪和小鱼，即将开启另一个生命周期。

para

1. 这些例子确实是自然界进化出的一些令人着迷的系统的美丽体现。
2. 然而，我们不必舍近求远去寻找生物系统。
3. 更小、更微小的系统存在于我们的身体内，甚至在我们的细胞中。
4. 肾脏是废物处理系统。
5. 线粒体是能量生产系统。
6. 核糖体是将氨基酸转化为蛋白质的细胞内机器。
7. 细菌是以单细胞形式存在的复杂生物系统，能够执行其生存及物种延续所需的所有功能。
8. 病毒以一种高度受控且系统化的方式与细胞相互作用。
9. 即使是在细胞或生物体内看似简单的任务，通常也涉及数量惊人的过程，从而形成复杂的控制系统（图1.2）。
10. 我们对生命最基本过程了解得越多，例如细胞分裂或代谢产物的生成，就越会惊叹于促成这些过程的系统的惊人复杂性。
11. 在日常生活中，我们通常把这些系统视为理所当然，并假设它们运行良好。
12. 只有当疾病来袭或藻华导致鱼类死亡时，我们才意识到生物学有多么复杂，以及单个组件的失效会产生多么严重的破坏性影响。

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- 图片说明

◉ 图1.1 生物系统在所有尺度上都大量存在。◉ 在这里，纳米比亚的一处白蚁丘是复杂社会系统的可见证据。◉ 这个系统是一个更大生态系统的一部分，同时它本身又承载着许多更小尺度的系统。◉ （感谢Lothar Herzog根据知识共享署名2.0通用许可提供图片。）

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1. 自从人类存在以来，我们的祖先就意识到了生物系统。
2. 人类的出生、发展、健康、疾病和死亡长期以来被认为与植物、动物以及环境息息相关。
3. 对于我们的先辈来说，确保食物供应需要了解周围生态系统随季节变化的规律。
4. 即使最早涉足农业时，也依赖于关于何时种植、种植什么、如何种植、在哪里种植、吃多少种子或留下多少用于播种以及何时预期回报的详细概念和想法。
5. 几千年前，埃及人成功地将糖发酵成酒精，并用发酵后的混合物来烤面包。
6. 早期对疾病的药物治疗无疑包含了大量的迷信成分，我们不再相信在满月时涂上蟾蜍的唾液能治愈疣。
7. 然而，古代和中世纪制药科学的开端也表明，人们逐渐认识到某些植物产品对人体内部系统的健康或功能障碍可以产生重要而具体的影响。

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- 图片说明

◉ 图1.2 展示了一个复杂的分子系统，该系统协调植物对干旱的反应。◉ 虽然细节在这里并不重要，但我们可以看到一种关键激素——脱落酸 (ABA)，触发了一系列反应，最终促进气孔关闭，从而减少水分蒸发。◉ 即使是一个像这种关闭过程这样狭义定义的反应，也涉及一个复杂的控制系统，其中包含大量分子及其相互作用。◉ 反过来，这个系统只是更大范围的生理应激反应系统中的一个组成部分（参见图1.7）。◉ （来源：Saadatpour A, Albert I & Albert A，《理论生物学杂志》，266卷，2010年，第641-656页。经Elsevier许可使用。）

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1. 尽管我们在处理生物系统方面有着悠久的历史，但我们对工程系统的掌控远远超过了操控生物系统的能力。
2. 我们可以成功地将宇宙飞船发送到遥远的地方，并准确预测它们何时到达以及将在何处着陆。
3. 我们建造的摩天大楼比最大动物和植物的体型还要大数百倍。
4. 我们的飞机比最灵巧的鸟类飞得更快、更大，且更能抵抗湍流。
5. 然而，我们无法从基本构建块中创造出新的人类细胞或组织，而且除了使用诸如切割身体或将大量健康组织一并清除这样相当原始的方法外，我们很少能够治愈疾病，只是寄希望于身体之后会自我修复。
6. 我们可以预见，我们的子孙后代只会对这些听起来像中世纪般的严酷措施摇头叹息。
7. 我们已经学会创造改良的微生物，例如用于大规模生产工业酒精或生成纯氨基酸，但实现这一目标的方法依赖于我们尚未完全理解的细菌机制，以及人工诱导的随机突变，而非有针对性的设计策略。

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1. 在我们讨论与以目标方式理解并操控生物系统相关的诸多挑战的根本原因之前，以及在我们预测生物系统在尚未测试的条件下将如何表现的问题之前，我们应该问一问，深入理解生物系统的目标是否值得付出努力。
2. 答案是一个响亮的"是！"
3. 事实上，甚至无法想象从生物系统分析中可能发展出的潜力和范围。
4. 正如十八世纪没有人能够预见工业革命或电力的深远影响一样，生物革命正在开启一个充满惊人可能性的全新世界。
5. 已经在地平线上崭露头角的应用包括个性化医疗治疗且副作用极小、能够让身体重新控制失控肿瘤的药物、神经退行性疾病的预防和治疗，以及通过重编程干细胞制造备用器官。
6. 对生态系统的更好理解将带来抗虫害和抗干旱的食物来源，以及修复受污染土壤和水的方法。
7. 它将帮助我们理解为什么某些物种受到威胁，以及可以采取哪些有效措施来遏制它们的衰退。
8. 对水生系统的更深入洞察将带来更清洁的水和可持续的渔业。
9. 经过重新编程的微生物或由生物组件组成的非生命系统将在从处方药到大规模工业有机化合物的化学物质生产中占据主导地位，并可能创造出无与伦比的能源。
10. 经过改造的病毒将成为向细胞提供健康蛋白质或替代基因的标准手段。
11. 发现和描述生物系统的普遍原则及其具体细节所带来的回报将是真正无限的。

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1. 如果能够设计出非常复杂的机器并准确预测它们的行为，为什么生物系统却如此不同且难以理解？
2. 一个关键的区别在于，我们对工程系统拥有完全的控制权，但对生物系统却没有。
3. 作为一个社会，我们集体了解所有工程机器各部分的所有细节，因为是我们制造了它们。
4. 我们知道它们的特性和功能，并能解释为什么某个工程师以特定方式组装了一台机器。
5. 此外，大多数工程系统是模块化的，每个模块都为特定的独特任务而设计。
6. 虽然这些模块彼此交互，但它们很少像生物学和医学中那样在系统的不同部分具有多重角色。
7. 例如，在生物学和医学中，相同的脂质可以是膜的组成部分，同时具有复杂的信号传导功能，而疾病通常不仅限于单一器官或组织，还可能影响免疫系统，导致血压和血液化学的变化，从而继发性地引发肾脏和心脏问题。
8. 对于外行人来说，一座化工厂看起来极其复杂，但对于工业工程师而言，每个部件在工厂中都有特定且明确的作用。
9. 而且，每个部件或模块的特性都经过优化以适应其作用。
10. 此外，如果出现问题，机器和工厂都会配备传感器和警报信号，以便在问题出现时立即定位并允许采取纠正措施。

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- 图片说明

◉ 图1.3 分析一个生物系统类似于确定一台我们从未见过的复杂机器的功能的任务。◉ 这里展示的是美国海军天文台的铯喷泉激光台，它被用来以极高的精度测量时间。◉ 这个原子钟基于铯的跃迁，其频率为9,192,631,770赫兹，并被用于定义秒。

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1. 与处理复杂的、特性明确的工程系统形成鲜明对比的是，生物系统的分析需要采取相反方向的研究。
2. 这种研究类似于观察一台未知机器并预测其功能的任务（图1.3）。
3. 更增加了这一挑战的是，所有科学家共同了解的仅是生物系统组成部分的一小部分，而这些组成部分的具体作用和相互作用往往模糊不清且随时间变化。
4. 相较于工程系统，生物系统充满了更多的传感器和信号，这些信号表明系统运行顺畅或即将出现问题，但在大多数情况下，我们的实验无法直接感知和测量这些信号。
5. 我们只能间接推断它们的存在和功能。
6. 我们观察生物体、细胞或细胞内结构时，仿佛是从很远的距离进行，并必须从相当粗糙的观察中推断它们可能如何运作或为何失效。

para

1. 到底是什么让生物系统如此难以理解？
2. 当然，这绝不仅仅是尺寸的问题。
3. 图1.4展示了两个网络。
4. 其中一个显示了覆盖数百万英里主要公路的美国大陆庞大高速公路系统。
5. 这是一个非常庞大的系统，但要理解其功能或故障并不困难：如果一条公路被阻塞，绕过障碍物并不需要太多聪明才智。
6. 另一个网络是一个相对微小的系统：饰带蜘蛛的网。
7. 虽然我们可以观察到蜘蛛小姐织网的过程和模式，但我们不知道她大脑中哪些神经元负责复杂织网过程的不同阶段。
8. 我们也不知道她是如何能够生产出适合蜘蛛丝的正确化学物质的，而这种蜘蛛丝本身就是一个材料科学的奇迹。
9. 更不用说她是如何设法生存、繁殖，甚至可能吞噬她的丈夫的了。

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1. 生物系统通常由大量组件构成，但它们对任何分析都提出了额外的、艰巨的挑战，因为支配它们的过程并非线性。
2. 这是一个问题，因为我们习惯于以线性方式思考：如果投资 100 美元能带来 120 美元的回报，那么投资 10,000 美元就能带来 12,000 美元的回报。
3. 生物学却不同。
4. 如果我们用一汤匙肥料给玫瑰施肥，玫瑰灌木能开出 50 朵花，那么再多一点肥料可能会增加开花数量，但 100 汤匙肥料不会产生 5000 朵花，而几乎肯定会杀死植物（图 1.5）。
5. 仅仅增加少量的阳光照射，就可能将晒成古铜色变成晒伤。
6. 现在想象一下，有数千个组件，其中许多我们并不了解，它们以这种方式响应：小量输入不会引发任何反应，更多输入会引发生理反应，而再增加一点输入则会导致组件失效或表现出完全不同的"应激"反应。
7. 我们将在本章及后续章节中通过具体例子回到这个问题。

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- 图片说明

◉ 图1.4 网络或系统的规模与其复杂性不一定相关。◉ （A）美国大陆的主要公路网络覆盖了超过三百万平方英里的面积。◉ 然而，其功能易于理解，特定道路的问题可以通过绕行轻松解决。◉ （B）欧洲冠状蜘蛛（Araneus diadematus；C）的网相对较小，但这个小网络的功能细节非常复杂。◉ 一些线由具有钢一般抗拉强度的丝蛋白制成，但也可以被蜘蛛食用和回收。◉ 其他线由于一种多功能胶水而具有粘性，这种胶水根据情况可能表现为粘性或弹性。◉ 还有一些线是引导线和信号线，允许蜘蛛移动并感知猎物。◉ 这张网的构建依赖于不同类型的纺器腺体，其发育和功能需要蜘蛛复杂的分子机制。◉ 目前尚不清楚关于复杂结构、修复和使用网的指令是如何编码并遗传给下一代的。◉ （A，来自美国交通部。）◉ 图1.5 生物现象往往难以理解，因为我们的思维习惯于线性思考。◉ （A）投资回报随投资额的增加（或减少）呈线性增长（或减少）。◉ （B）在生物学中，更多并不一定更好。◉ 生物反应通常在一个适度范围内变化，但如果输入大幅增加，则可能导致完全不同的反应。

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1. 图1.4 网络或系统的规模与其复杂性不一定相关。
2. （A）美国大陆的主要公路网络覆盖了超过三百万平方英里的面积。
3. 然而，其功能易于理解，特定道路的问题可以通过绕行轻松解决。
4. （B）欧洲冠状蜘蛛（Araneus diadematus；C）的网相对较小，但这个小网络的功能细节非常复杂。
5. 一些线由具有钢一般抗拉强度的丝蛋白制成，但也可以被蜘蛛食用和回收。
6. 其他线由于一种多功能胶水而具有粘性，这种胶水可以根据情况变得粘稠或有弹性。
7. 还有一些线是引导线和信号线，使蜘蛛能够移动并感知猎物。
8. 这张网的创建依赖于不同类型的纺器腺体，其发育和功能需要蜘蛛复杂的分子机制。
9. 目前尚不清楚关于复杂建造、修复和使用网的指令是如何编码并遗传给下一代的。
10. （A，来自美国交通部。）

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1. 图1.5 生物学现象往往难以理解，因为我们的思维习惯于线性思考。
2. 投资回报随着投资金额的增加（或减少）呈线性增长。
3. 在生物学中，更多并不一定更好。
4. 生物反应通常在一个适度的范围内变化，但如果输入大幅增加，则可能导致完全不同的反应。

1.1 REDUCTIONISM AND SYSTEMS BIOLOGY

1.1 还原论与系统生物学

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1. 所以，情况很复杂。
2. 但由于我们人类是一个充满好奇心的物种，我们的祖先并没有放弃对生物学的分析，而是做了力所能及的事情，即用当时最好的方法收集可以测量到的信息（图1.6）。
3. 到目前为止，这种长期的努力已经产生了一个惊人的生物组成部分及其功能的清单。
4. 最初，这个清单包含新的植物和动物物种，以及它们的叶子、浆果和根，或者它们的身体形状、腿和颜色模式的描述。
5. 这些外部描述很有价值，但并未提供关于植物和动物如何运作、为何生存、为何死亡的具体线索。
6. 因此，下一步合乎逻辑的做法是向内部探索——即使这需要在满月下从墓地偷取尸体！
7. 解剖尸体揭示了一个全新的研究领域。
8. 所有这些不同的身体部位是什么？它们有什么作用？
9. 器官、肌肉和肌腱由什么组成？
10. 毫不意外，这一研究方向最终引向了发现和测量一个身体的所有部分、部分的部分（……部分的部分）及其在生物体、器官和细胞正常生理或病理中的作用的宏伟挑战。
11. 这种还原论方法的隐含假设是，了解生命的构建模块将使我们全面理解生命是如何运作的。

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1. 如果我们将时间快进到二十一世纪，我们是否成功地汇编了一份完整的零件目录？
2. 我们是否了解生命的构建模块？
3. 答案是肯定与否定的结合。
4. 即使是相对简单的生物，这份目录也远未完成。
5. 然而，我们已经发现并表征了基因、蛋白质和代谢物作为主要的构建模块。
6. 当本世纪初人类基因组测序被宣布完成时，科学家们欣喜若狂：我们已经确定了最终的构建模块，我们的完整蓝图。
7. 结果发现，它由大约三十亿个DNA核苷酸对组成。

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1. 人类基因组的测序无疑是一项令人难以置信的成就。
2. 然而，人体远不止基因这么简单。
3. 因此，对构建模块的研究扩展到了蛋白质和代谢物，涉及个体基因变异以及影响基因表达的各种分子和过程，这些基因表达会因外部和内部刺激而发生变化，每天如此，贯穿我们的一生。
4. 作为这些持续努力的直接结果，我们的组成部分列表继续以快速的步伐增长：最初仅包含少数器官的目录现在已涵盖超过20,000个人类基因、来自其他生物的更多基因，以及数十万种蛋白质和代谢物及其变体。
5. 除了单独研究各个组成部分外，我们开始意识到大多数生物组件受到并受制于多种其他组件的调控。
6. 一个基因的表达可能依赖于多个转录因子、代谢物和各种小RNA，以及其DNA序列上的分子和表观遗传修饰。
7. 可以合理预期，体内过程的数量远远超过我们组成部分列表中的组件数量。
8. 分子生物学家在可预见的未来完全不必担心失业问题！

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- 图片说明

◉ 图1.6 收集信息是大多数系统分析的第一步。◉ 十八世纪的英国探险家詹姆斯·库克船长航行于太平洋，并记录了许多在欧洲从未见过的动植物物种。

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1. 然而，大量的组件和过程并不是理解细胞和生物体功能的唯一障碍。
2. 毕竟，现代计算机可以在一秒钟内执行无数的操作。
3. 我们全球数十亿部电话在功能上是相互连接的。
4. 即使涉及数万亿个分子，我们也可以非常准确地预测容器中气体的行为。
5. 如果我们增加气体的压力而不改变容器的体积，我们知道温度会上升，并且可以预测上升的幅度。
6. 但细胞或生物体的情况并非如此。
7. 如果环境温度升高，它会发生什么？
8. 可能不会发生太多变化；温度的升高可能会触发一系列生理反应过程以适应新的条件，或者生物体可能会死亡。
9. 结果取决于多种因素，这些因素共同构成了一个复杂的应激反应系统（图1.7）。
10. 当然，与气体的比较并不完全公平，因为除了数量庞大之外，细胞的组成部分并不完全相同，这极大地复杂化了问题。
11. 此外，正如前面提到的，组件之间相互作用的过程是非线性的，这使得生物体能够以极其多样化的行为来应对扰动。

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- 图片说明

◉ 图1.7 应激反应由不同组织层次的系统协调（参见图1.2）。◉ 在生理水平上，植物的应激反应系统包括细胞、器官和整株植物水平的变化，并且还影响植物与其他物种的相互作用。

1.2 EVEN SIMPLE SYSTEMSCANCONFUSEUS

1.2 即使是简单的系统也可能让我们感到困惑

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1. 很容易证明，系统中的一些非线性因素会迅速压倒我们的直觉。
2. 举个例子，让我们来看一个简单的过程链，并将其与包含调控的稍微复杂一点的过程链进行比较。
3. 简单的情况仅仅由一个反应链组成，该链由外部输入提供（图1.8）。
4. 和 代表什么并不重要，但为了讨论方便，可以想象一条代谢途径，比如糖酵解，其中输入的葡萄糖被转化为6-磷酸葡萄糖、1,6-二磷酸果糖和丙酮酸，而丙酮酸用于其他不在此讨论范围内的用途。
5. 为了说明问题，让我们明确考虑一种酶 ，它催化了 转化为 的过程。

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- 图片说明

◉ 图1.8 人类大脑能够很好地处理线性因果链和事件。在这个简单的路径中，外部输入依次被转化为X、Y和Z，然后离开系统。◉ X转化为Y的过程由酶E催化。◉ 不难想象，任何输入的增加都会导致X、Y和Z的水平上升。

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1. 我们将在接下来的章节中学习如何将这样的路径系统模型表述为一组微分方程。
2. 虽然细节在这里并不重要，但展示这样一个模型也无妨，其形式可能如下所示。

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1. 这里， 和 是浓度， 是酶活性，而 和 是速率常数，分别表示 转化为 的速度、 转化为 的速度，以及代谢物池 中物质离开系统的速度。
2. 等号左侧的虚线量是微分，描述了每个变量随时间的变化，但此时我们无需担心它们。
3. 事实上，我们几乎不需要对这些方程进行数学分析就可以大致了解如果改变输入会发生什么，因为直觉告诉我们，输入的任何增加都会导致中间体 和 浓度的相应上升，而输入的减少则会导致 和 的值变小。
4. 和 的增加或减少幅度不一定与输入的变化完全相同，但变化的方向应该是一致的。
5. 系统 (1.1) 的数学解证实了这一直觉。
6. 例如，如果我们将输入从 1 减少到 0.75， 和 的水平将依次从初始值 1 下降到 0.5625（图 1.9）。

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- 图片说明

◉ 图1.9中系统（1.1）的模拟证实了我们的直觉：X、Y和Z反映了输入的变化。◉ 例如，在时间点10（箭头所示）将（1.1）中的输入减少到75%，会导致X、Y和Z的永久性下降。

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1. 现在假设 是一种信号分子，例如激素或磷脂，它激活一种转录因子 ，该因子促进基因 的上调，而基因 编码催化 转化为 的酶（图 1.10）。
2. 这个简单的线性路径现在成为功能环的一部分。
3. 这个环的结构容易理解，但它的效果是什么？
4. 直觉可能让我们认为正反馈环应该会增加酶 的水平，这将导致更多的 、更多的 ，以及更多的 ，从而进一步产生甚至更多的 和 。
5. 系统中的浓度会无限增长吗？
6. 我们能否确定这一预测？
7. 无限制的扩展是否合理？
8. 如果我们像之前一样增加或减少输入，会发生什么？

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1. 总体答案将令人惊讶：迄今为止所提供的信息并不能让我们以任何可靠程度预测特定反应。
2. 相反，答案取决于系统的数值规格。
3. 这对未经辅助的人类思维来说是个坏消息，因为即使我们能够轻松理解一个系统的逻辑（如图1.10所示），我们也无法评估系统中微小变化所带来的数值后果。

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- 图片说明

◉ 图1.10 即使是简单的系统，也可能无法让我们对其对外界刺激的反应做出可靠的预测。◉ 在这里，图1.8中的线性路径被嵌入到一个功能性循环中，该循环由一个转录因子 和编码酶 E 的基因 G 组成。◉ 正如文中所述，对输入变化的响应已不再显而易见。

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1. 为了了解系统的特点，可以使用一个扩展模型来计算一些示例，该模型考虑了新的变量（详细信息见某文献）。
2. 在这里，结果比技术细节更重要。
3. 如果 Z 对 的影响较弱，输入减少时的响应与图 l.9 中的基本相同。
4. 这并不令人惊讶，因为在这种情况下系统非常相似。
5. 然而，如果 Z 对 的影响更强，系统中的浓度开始振荡，并且过一段时间后这些振荡会逐渐减弱（图 1.11A）。
6. 这种行为并不容易预测。
7. 有趣的是，如果影响进一步增强，系统会进入一种稳定的振荡模式，除非再次改变系统输入，否则这种振荡不会停止（图 1.11B）。

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- 图片说明

◉ 图1.11的模拟结果表明，图1.10中的闭环系统可能会表现出截然不同的响应。◉ 如果Z对的影响非常小，其响应基本上与图1.9中的类似（结果未显示）。◉ （A）如果Z对的影响相对较小，功能性反馈回路会使系统在进入新的稳定状态之前经历阻尼振荡。◉ （B）如果Z对TF的影响较强，系统的响应将是一种持续振荡。

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这些结果的粗略解释是，酶活性的增加导致了 X 的耗尽。X 水平的降低导致 Y 和 Z 的水平降低，进而减少了对 TF、G 以及最终 E 的影响。根据数值特性，X 的上下波动可能不明显，可能会被抑制并消失，也可能会持续存在直到引入另一个变化。令人感兴趣的是，即使我们知道这些不同的反应是可能的，人类的大脑在没有辅助的情况下也无法整合模型的数值特征，以至于我们无法预测在特定参数设置下系统会产生哪种响应。相比之下，计算模型可以在几分之一秒内揭示答案。

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1. 本例的具体细节不如其核心信息重要：如果一个系统包含形成功能回路的调控信号，我们就不能再依赖直觉来做出可靠的预测。
2. 然而，基本上所有生物学中的现实系统都是受调控的——而且不仅仅是一个，而是有许多控制回路。
3. 这直接且令人清醒地推导出一个结论：直觉是不够的，我们需要利用计算模型来弄清楚即使是小型系统如何运作，以及为何它们可能会在不同条件下表现出截然不同的反应，甚至失败。

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1. 前面几节告诉我们，生物系统包含大量不同类型的组分，这些组分以可能复杂的方式相互作用，并由调控信号控制。
2. 生物系统的其他特殊之处是什么？对此可以有许多答案，其中一些将在本书中讨论。
3. 例如，两个生物组分几乎从来不会百分之百相同。
4. 它们在不同生物体之间有所差异，并且会随着时间而改变。
5. 有时这些变化无关紧要，但在其他时候它们会导致早衰和疾病。
6. 事实上，大多数疾病并不是由单一原因引起的，而是许多组分发生微小变化后不幸组合的结果。
7. 另一个使直觉变得复杂的特征是许多对刺激的反应存在延迟。
8. 这种延迟可能是几秒、几小时或几年，但它们要求分析者不仅要研究生物系统的当前状态，还要研究其历史。
9. 例如，从严重感染中恢复的情况很大程度上取决于生物体的预适应状态，这是早期感染和身体反应的综合结果。

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1. 最后需要提到的是，生物系统的不同部分可能同时在不同的时间与空间尺度上运行。
2. 这些尺度使得它们的一些分析方面变得容易，而另一些则变得更困难。
3. 让我们从时间尺度开始。
4. 我们知道，生物学在最基本的层面上受物理和化学过程的支配。
5. 这些过程的发生时间尺度通常是毫秒级，甚至更快。
6. 生化过程通常在几秒到几分钟的时间尺度内进行。
7. 在有利条件下，细菌每20到30分钟分裂一次。
8. 我们人类的寿命可能延长到120年，而在基因层面上，进化可以以闪电般的速度发生，例如，当辐射引起突变时。
9. 然而，全新物种的出现可能需要数千年甚至数百万年的时间。
10. 一方面，这些截然不同的时间尺度使分析变得复杂，因为我们根本无法在长时间内对一个生物体的所有分子快速变化进行追踪。
11. 例如，通过每秒或每分钟监测生物体的分子状态来研究衰老是不可能的。
12. 另一方面，时间尺度的差异为建模提供了一个非常有价值的"技巧"（参考文献[5]第5章）。
13. 如果我们感兴趣的是理解某些生化过程，例如通过将葡萄糖转化为丙酮酸来生成三磷酸腺苷（ATP）的过程，我们可以假设发育和进化的变化相对如此缓慢，以至于它们在ATP生产过程中不会发生变化。
14. 同样，如果我们研究某个物种的系统发育树，单个生物体内生化过程的细节相对来说如此之快，以至于它们的细节变得无关紧要。
15. 因此，通过专注于最相关的时间尺度，并且基本上忽略那些快得多或慢得多的过程，任何建模工作都会大大简化。

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1. 生物学也发生在许多空间尺度上。
2. 所有过程都有一个分子组成部分，因此它们的尺度大小为埃和纳米级别。
3. 如果我们把细胞视为生命的基本单位，我们所涉及的空间尺度则为微米到毫米级别，但有一些例外。
4. 例如，棉花"纤维"细胞的长度可达几厘米，长颈鹿神经细胞的传入轴突从脚趾延伸到颈部，长度可达5米。
5. 典型细胞的尺寸与高等植物、动物以及像海洋这样的生态系统相比显得微不足道，这些生态系统可能覆盖数千平方公里。
6. 正如不同的时间尺度一样，并基于类似的论点，生物系统模型通常一次集中关注一两个空间尺度。
7. 然而，这种简化并不总是适用，一些过程（如衰老和藻华）可能需要同时考虑多个时间和空间尺度。
8. 这种多尺度评估通常非常复杂，构成了当前研究的一个具有挑战性的前沿领域（见第11章）。

1.3 WHY NOW?

1.3 为什么是现在？

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1. 生物系统许多特征的存在已为人所知相当长一段时间，同样地，系统生物学的许多概念和方法也植根于其成熟的母学科，包括生理学、分子生物学、生物化学、数学、工程学和计算机科学。
2. 事实上，有人提出，19世纪的科学家克劳德·贝尔纳或许可以被认为是第一位系统生物学家，因为他宣称"将数学应用于自然现象是所有科学的目标，因为现象规律的表达应该始终是数学化的"。
3. 一个世纪后，路德维希·冯·贝塔朗菲在书中回顾了他三十年来（大体上未成功）试图说服生物学家接受生物体系统性质的努力。
4. 同时，米哈伊洛·梅萨罗维奇首次使用了"系统生物学"这一术语，并宣称"真正的进步……只有当生物学家开始基于系统理论概念提出问题时才会到来"。
5. 同年，《科学》杂志的一篇书评展望了"一个具有自身独立身份和地位的系统生物学领域"。
6. 几年后，迈克尔·萨维奇奥提出了利用数学和计算手段系统研究生物现象的议程。

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1. 尽管做出了这些努力，系统生物学在几十年内仍未成为主流。
2. 生物学与数学、计算机科学和工程学保持了距离，主要是因为生物现象被认为过于复杂，难以进行严格的数学分析，而数学被认为只适用于几乎没有生物学意义的小型系统。
3. 从零开始设计生物系统是不可能的，而新兴的计算机科学领域除了提供基本的数据管理外，并未对生物学做出太多贡献。

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1. 那么，为什么系统生物学突然变得如此重要？任何一位优秀的侦探都知道答案：动机与机会。
2. 动机在于人们逐渐意识到，如果涉及复杂系统，仅靠还原论的思维和实验是不够的。
3. 还原论实验在生成有关系统特定组件或过程的详细信息方面非常出色，但它们往往缺乏描述、解释或预测系统响应的能力，更不用说那些不能归因于系统任何部分而只能归因于其交互网络的涌现属性了。
4. 例如，在（1.1）中的方程所代表的示例系统中，振荡的出现不能归因于系统的单一组件，而是其整体组织的结果。
5. 尽管我们完全了解这个简单模型路径的所有细节，但很难预见它以阻尼或稳定的方式达到饱和或振荡的能力。
6. 生物学充满了这样的例子。

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1. 几年前，Hirotada Mori 的实验室完成了对大肠杆菌单基因突变体完整目录的组装。
2. 然而，科学界仍然无法可靠地预测该细菌在应对新环境条件时会上调或下调哪些基因。
3. 另一个极具挑战性的涌现系统特性的例子是中枢神经系统。
4. 尽管我们非常清楚动作电位如何在单个神经元中产生和传播，但我们不知道信息如何流动、记忆如何运作以及疾病如何影响大脑的正常功能。
5. 甚至还不清楚大脑中的信息是如何表征的（另见第15章）。
6. 因此，尽管还原论生物学取得了极大的成功，并且毫无疑问仍将是未来发现的主要推动力，但许多生物学家已经开始认识到，这种方法产生的详细信息需要通过新的系统整合与重建方法加以补充。

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1. 系统生物学的机会是最近三个科学前沿领域汇聚和协同作用的结果。
2. 第一个领域当然是在生理、细胞和分子层面上快速且大量积累的详细生物学信息。
3. 这些针对特定现象的定向研究伴随着大规模、高通量的研究，而这些研究在几十年前完全不可行。
4. 它们包括全基因组表达模式的量化、大规模表达蛋白阵列的同时鉴定、细胞代谢物的全面分析、分子相互作用网络的特性描述、免疫系统的全局评估以及神经系统的功能扫描和人类大脑的研究。
5. 这些令人兴奋的技术正在生成前所未有的高质量数据，这些数据正等待着系统性的解释和整合（图1.12）。

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- 图片说明

◉ 图1.12 现代高通量分子生物学方法提供了前所未有的数量和质量的数据。◉ 例如，此处显示的热图代表了在慢性短日照（左两面板）和长日照（右两面板）条件下小鼠全基因组中24小时节律基因的表达谱。◉ （来自Masumoto KM、UkaiTadenuma M、Kasukawa T等，《Curr Biol》，20[2010]，2199-2206页。经Elsevier许可使用。）

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1. 第二条前沿是工程学、化学和材料科学领域中创造力和创新的结果，这些领域的进步已经开始为我们提供越来越多的技术，用于探测、感知、成像和测量生物系统，这些技术既非常详细，又极其具体，并且可以在活体中使用。
2. 支持这些方法的许多工具正在被微型化，在某些情况下甚至缩小到分子的纳米级别，这使得利用极少量的生物材料进行诊断成为可能，未来甚至可能实现对单个活细胞的活检。
3. 这一尺度的设备已经开始允许以基本无创且无害的方式将传感和疾病治疗装置植入人体。
4. 生物工程和机器人技术正开始使我们能够从一滴血中测量数百或数千种生物标志物。
5. 甚至可以利用自然界或人类预先制造的分子结构，将其应用于医学、药物递送和生物技术中的新用途，这正变得可行。

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- 图片说明

◉ 图1.13"蛋白质笼"是具有生物纳米技术和纳米医学应用的颗粒。◉ 这些颗粒是非常有趣的生物构建模块，因为它们能够自组装成各种不同的形状。◉ 这些生物纳米颗粒的特性可以通过基因操作进行精细调整，以用于生物医学目的，例如药物递送、基因治疗、肿瘤成像和疫苗开发。◉ （来自Lee LA和Wang Q.《纳米医学》2[2006] 137-149页。经Elsevier许可使用。）

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1. 第三个前沿是数学、物理和计算技术的协同进化，这些技术比以往任何时候都更加强大且更容易被广大受众使用。
2. 试想，仅仅几十年前，计算机科学家还使用光学卡片阅读器读取的穿孔卡（图 l.l4）！
3. 如今，甚至出现了特定的计算环境，包括 Java、R、Python、Mathematica 和 MATLAB 等等，还有各种定制的标记语言（XML），例如系统生物学标记语言 SBML 和专为蛋白质组学中二维凝胶分析开发的标记语言 AGML。

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- 图片说明

◉ 图1.14展示了过去30年中计算机性能、可访问性以及用户友好性的巨大进步。◉ 不久之前，计算机代码还需要通过打孔卡手动输入到计算机中。◉ （由Mutatis mutandis提供，遵循知识共享署名-相同方式共享3.0未本地化许可协议。）

para

1. 在如今更为有效的计算机科学技术出现之前，甚至无法追踪生物系统的众多组成部分，更不用说分析它们。
2. 但在过去的几十年中，一个坚实的理论和数值基础已经建立起来，专门用于研究生物学和医学中的动态与适应性系统。
3. 这些技术现在即将能够以严格的方式表示和分析大型、组织复杂的系统，并研究其涌现特性。
4. 机器学习和人工智能方法、数值数学以及生物信息学使得从海量信息中高效挖掘和分析最有用的数据成为可能，而这些信息往往与特定任务无关。
5. 算法的进步使得模拟和优化非常大的生物流量分布网络成为可能。
6. 计算机辅助的近似方法为复杂非线性系统的动力学提供了越来越精细的见解，例如健康和患病心脏中血流的控制。
7. 新的数学、物理和计算方法，如AlphaFold，开始使预测蛋白质折叠以及靶点与配体之间的结合成为可能。
8. 这些预测反过来为特定分子相互作用提供了见解，并有望实现将毒性副作用降至最低的靶向药物干预。

para

1. 动机和机会相结合，使得系统生物学变得既具有吸引力又可行。
2. 很明显，相关学科以独特的方式相互补充，它们之间的协同作用将彻底改变生物学、医学以及许多其他领域，包括生物技术、环境科学、食品生产和药物开发。

1.4 COMMUNICATING SYSTEMS BIOLOGY

1.4 交流系统生物学

para

1. 简明扼要地谈论25,000个基因及其表达状态，或者讨论细胞在外表面接收到信号后同时发生的许多过程，并非一件轻而易举的任务。
2. 我们的思维能力不足以刻画数值关系，更不用说讨论复杂的数学函数，尤其是当这些函数依赖于多个变量时。
3. 如果没有数字，我们甚至会难以描述日常特征，例如温度。
4. 当然，我们可以说天气冷或热，并且我们有十几种介于两者之间的形容词。
5. 但如果需要更高的精确度，普通语言就不再足够。
6. 在没有数值标度的情况下，区分37.0°C和38.8°C并不容易，但有必要具备描述这种差异的工具，因为前者反映正常体温，而后者则是发烧的标志。

para

1. 我们可能愿意或勉强接受这样一个事实：我们需要数学，而数学有其自己的术语，但交流是一个双向的过程。
2. 如果我们开始谈论特征值和霍普分岔，几乎可以肯定我们会失去主流生物学家的关注，更不用说普通大众。
3. 这是一个严重的问题，因为我们的研究结果必须传达给那些为我们提供数据的生物学家，以及为我们的研究买单并有权从科学资源的巨大投入中获益的公众。
4. 应对这一挑战的唯一真正解决方案是培养双语教育的系统生物学家，他们能够将生物现象转化为数学和计算机代码，并能解释如果一个特征值的实部为正，这对生物系统究竟意味着什么。

para

1. 即使在生物学内部，沟通也并非易事，因为专业化已经发展到如此程度，以至于分子生物学、免疫学和纳米医学等不同领域都发展出了自己的术语和行话。
2. 让我们以印度民间传说中的一个寓言形式来看待这个问题，这个寓言描述了六个盲人探索一头大象（图1.l5）。
3. 这个故事非常古老，通常以彻底的混乱告终，但进一步分析它是很有用的。
4. 故事中提到，每个盲人都触摸了大象的不同部分，并得出了关于其研究对象的不同结论。
5. 触摸侧面的人认为他摸到的是一堵墙，摸到腿的人得出结论说他摸到的是一棵树。
6. 象鼻给人的感觉像一条蛇，象牙像是尖矛，尾巴感觉像绳子，耳朵看起来像一片大叶子或扇子。
7. 不难看出这与复杂的生物系统（如阿尔茨海默病的发病机制）的类比关系。
8. 第一位科学家发现了"阿尔茨海默基因"，第二位科学家发现了"该疾病与头部旧伤之间的强烈关联"。
9. 另一位科学家检测到"大脑中脂肪酸代谢的问题"，还有一位科学家提出"炊具中的铝可能是罪魁祸首"。
10. 正如大象的例子一样，这些科学家在某种程度上都是正确的。

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- 图片说明

◉ 图1.15 单独了解系统中孤立部分的信息并不总能揭示系统的本质。◉ 一个古老的故事讲述六位盲目的印度人试图确定他们触摸到的东西，这个故事是关于科学孤岛和缺乏良好沟通的危险性的寓言。

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1. 让我们进一步分析一下这个关于大象的故事。
2. 六个盲人之间可能存在的第一个问题在于研究人员的同质性。
3. 如果加入一位女性、一个孩子，或者来自不同文化背景的人，可能会提供更多的线索。
4. 此外，我们必须为这些印度盲人感到遗憾，因为他们看不见。
5. 然而，他们显然既不是哑巴也不是聋子，因此彼此之间的讨论可能会大有帮助。
6. 尽管六个人都是盲人，但可以合理假设他们有一些视力正常的朋叟能够指点他们。
7. 他们不仅可以使用手，还可以利用其他感官，比如嗅觉。
8. 树干真的闻起来像象脚吗？
9. 最后，他们显然停留在一个地方，这极大地限制了他们的经验基础。

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1. 将这些问题转化为生物学问题又是容易的，尤其是当我们想到纯粹的还原论策略时。
2. 与其让一群背景单一的生物学家分析生物系统，毫无疑问，组建一个多学科团队会更加有效，这包括不同类型的生物学家，以及物理学家、工程师、数学家、化学家和受过文科或经济学训练的聪明人才。
3. 与其仅仅关注眼前的一个方面，与他人的交流可以为单一发现提供上下文。
4. 我们不知道那些印度人是否说同一种语言，但我们知道，即使生物学家、计算机科学家和物理学家都用英语交流，他们的技术语言和对科学世界的看法往往非常不同，因此沟通可能最初是肤浅且无效的。
5. 这就是多学科团队需要学习新术语和语言，并包含跨学科翻译者的原因。
6. 正如那些印度人本应求助于他们看得见的朋友一样，研究人员需要引入掌握尚未应用于当前生物学问题的技术的专家。
7. 最后，分析树干的人应该迈出几步，触摸象牙和侧面。
8. 过去的传统科学学科常常变成孤岛。
9. 有时甚至没有意识到，研究人员一直将自己困在这些孤岛中，无法或不愿突破出来，也看不到周围的许多其他孤岛以及它们之间的广阔空间。

para

1. 系统生物学并不要求六个盲人放弃他们的方法，而是围绕大象四处奔波。
2. 通过专注于某一方面，还原论的"大象学家"们准备成为他们所选择的那部分身体的真正专家，并了解有关它的所有知识。
3. 没有这些专家，系统生物学就没有可以利用的数据。
4. 相反，系统生物学建议拓宽思维模式，至少掌握一门第二语言的基础知识，比如数学。
5. 它还建议增加其他研究人员，协助"象鼻学家"和"象牙学家"，开发新的分析工具。
6. 通过用他们的语言告诉他们其他人发现了什么，弥合象鼻、象牙和尾巴之间的差距。

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1. 实现这种协同作用的一种策略是收集六位盲人获得的各种数据和上下文信息，并将其合并到一个概念模型中。
2. 什么样的"东西"可能由感觉像蛇、树干、大墙、两根长矛、两把扇子和一根绳子的部分组成？
3. 由此延伸，一个异常基因、以往的头部受伤和改变的大脑代谢如何功能上相互作用导致阿尔茨海默病？
4. 训练有素的系统生物学家应该能够制定策略，将异构信息整合到形式化模型中，以生成可测试的假设，例如"像树干一样的东西通过墙一样的东西连接在一起"。
5. 这些假设可能是错误的，但它们仍然非常有价值，因为它们将科学过程聚焦于新的、具体的实验，以验证或反驳某个假设。
6. 一个实验可以包括沿着"墙"尽可能远地行走。
7. 尽头是否有"树干"？
8. 左边和右边是否有"树干"？
9. 一端或两端是否有象牙？
10. "蛇"是否连接到"墙"或"树干"？
11. "墙"是否到达地面？
12. 对这些问题中的每一个的回答都会进一步约束未知"东西"可能的样子，这就是为什么被反驳的假设通常与被证实的假设一样有价值甚至更有价值的原因。
13. "墙确实没有到达地面！"那么，它是由什么支撑的？
14. 由树干支撑吗？

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1. 这个故事告诉我们，有效的沟通可以解决许多复杂的问题。
2. 在系统生物学中，这种沟通并不总是容易的，它不仅需要掌握多个母学科的术语，还需要内化生物学家和临床医生的思维方式，同时也要理解数学家、计算机科学家和工程师的思维方式。
3. 因此，让我们学习一些生物学知识。
4. 让我们研究实验室的数据和信息，并探索生物学家的思维方式。
5. 让我们用计算机科学的方法来研究图和网络。
6. 让我们看看数学家如何处理一个生物系统，如何与假设作斗争，进行简化，并获得起初对非数学家来说难以理解但一旦翻译成生物学语言却具有真正意义的解决方案。

1.5 THE TASK BEFORE US

1.5 我们的任务

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1. 我们已经讨论了理解生物系统的必要性。
2. 但那到底意味着什么？
3. 一般来说，这意味着我们应该能够解释生物系统是如何运作的，以及为什么它们以我们观察到的方式构建，而不是以其他方式构建。
4. 其次，我们应该能够在尚未测试的条件下，对生物系统的反应做出可靠的预测。
5. 第三，我们应该能够提出有针对性的操作方法，改变生物系统的反应以满足我们的要求。

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1. 这种程度的理解是一个很高的要求，即使是在生物系统巨大领域中的一个狭窄聚焦的领域内，我们也需要许多年才能实现它。
2. 这项任务的一个重要组成部分是将实际的生物系统转化为计算模型，因为如果这种转化有效，它几乎可以让我们进行无限且相对廉价的分析。
3. 由此产生的生物系统模型分为两种类型。
4. 第一种类型专注于特定系统，并包含所有相关的功能和数值细节；可以将其类比为飞行模拟器。
5. 第二种类型的模型旨在帮助我们理解生物系统组织的基本、通用特征；这里可以类比初等几何，它通过处理自然界中并不存在的理想三角形和圆形，为我们提供了关于空间特征的宝贵见解。
6. 这两种模型类型指向了一个大范围内的两个对立端点。
7. 前者模型将会庞大而复杂，而后者则尽可能地简化和精简。
8. 在实践中，许多模型会介于这两种极端之间。

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1. 为了实现这些目标，本书分为三个部分。
2. 第一部分通过六章介绍了各种建模工具，用于将生物现象转化为数学和计算模拟，并用于诊断、改进和分析它们。
3. 第二部分在四章中描述了分子清单和信号模式，这些是生物系统中的组成部分，还介绍了所讨论主题某些方面的代表性模型。
4. 第三部分的其余章节致力于系统生物学的相关案例研究，并展望未来。

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1. 建模方法与生物系统的两个基本属性相平行，即它们的静态结构和动态特性，也就是它们随时间的变化。
2. 对于静态分析，我们将描述并解释自然如何将特定系统组合在一起，以及哪些部分直接或松散地相互连接。
3. 我们将看到存在不同类型的连接和相互作用。
4. 一个重要的区别在于，某些连接允许物质从源头流向目标，而另一些连接则仅用于向系统的其他部分传递某个子系统的状态信号。
5. 在后一种情况下，没有任何物质改变位置。
6. 就像一块广告牌，无论有数百人观看还是无人问津，它都不会发生变化；同样，当信号组件发送信号时，它本身也不会改变。
7. 正如预期的那样，有些连接至关重要，而另一些则是可有可无的，但很难事先区分两者。
8. 最后，一个非常具有挑战性的问题是，我们如何才能确定一个系统的结构。
9. 我们需要哪些类型的数据来推断一个系统的结构？这种推断的可靠性如何？

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1. 系统动力学至关重要，因为所有生物系统都会随着时间的推移而变化。
2. 生物体会经历一个生命周期，在此过程中它们会发生巨大的变化。
3. 即使是低等的酵母细胞，也会因为产生子细胞而在表面留下许多疤痕，一旦其表面布满疤痕，细胞便会走向生命的尽头。
4. 我们可以通过显微镜轻松观察到这些变化，但还有数量更多、无法估量的变化隐藏在我们的视线之外。
5. 基因表达模式、蛋白质含量、代谢物谱型，这些都会在出生到死亡之间发生显著变化。
6. 除了生命过程中的正常变化外，每个生物体还会对环境中快速或缓慢的变化作出响应，并迅速适应新的情况。
7. 今天我们可以观测并描述一种细菌的基因表达网络，但明天它可能已经因某些环境压力而发生了改变。
8. 事实上，细菌进化得如此之快，以至于传统术语"野生型"不再具有太多意义。
9. 相较于静态特性，生物系统的动态特性更需要使用计算模型来进行研究。
10. 这些模型帮助我们揭示了生命系统的迷人之处，无论是整体效率还是动态响应和适应协调方面的巧妙性。

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1. 无论是静态还是动态，一些模型设计和分析将采用自下而上的方法，另一些则采用自上而下的方法。
2. 然而，由于我们很少从最底层开始，即从单个原子或最顶层的完整生物体与其环境相互作用的模型开始，系统生物学中的大多数建模策略实际上属于‘中间向外’的方法，这是诺贝尔奖得主悉尼·布伦纳的表述（引自某文献）。
3. 它们通常从两者之间的某个点开始，可能是从通路或细胞开始。
4. 随着时间的推移，这些模型可能会被整合到更大的模型中，或者在细节上变得越来越精细。

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1. 本书的第二部分讨论了生物系统的分子清单。
2. 与生物体的生物组织结构相平行，一章专门讨论基因系统，一章讨论蛋白质，另一章讨论代谢物。
3. 还有一章讨论了信号转导系统。
4. 显然，这些章节内容非常不完整，不应被视为生物学书籍的替代品。
5. 它们的目的仅仅是为所有建模策略的基础——主要的生物组分类别——提供简要概述。

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1. 第三部分包含了一些案例研究，这些研究以某种方式突出了代表某些现象类别的生物系统方面的特征。
2. 两章描述了许多生物系统的多尺度特性以及掌握这些系统在不同层次同时运作的方法。
3. 第一章是通用性的，而第二章则集中于心脏的多层次功能。
4. 第三章指出了系统生物学如何能够强有力地促进医学和药物开发。
5. 第四章阐明了种群及其相互作用的某些方面。
6. 我们讨论的方法非常通用，可能适用于宏观和微观种群。
7. 最后，最后一章讨论了系统生物学中的新兴趋势和未来发展方向。

1.6 EXERCISES

1.6 练习题

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1. 搜索互联网以及不同的词典，查找"系统"的定义。
2. 提取这些定义中的共同点，并形成你自己的定义。

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1. 在互联网上搜索"系统生物学"的定义。
2. 提取这些定义中的共同点，并形成你自己的定义。

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1. 列出人体内的十个系统。

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1. 图1.10中的系统究竟有哪些特性使其比图1.8中的系统复杂得多？

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1. 假设图l.l0代表了一个由于疾病而出现故障的系统，请描述其复杂性对任何医疗治疗策略的影响。

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1. 在图1.2中，是否存在ABA激活或抑制气孔关闭的控制路径？
2. 如果存在，请至少列出一条相应的路径。
3. 如果两条路径并存，请讨论ABA增加时对气孔关闭的预期影响。

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1. 想象一个类似于图1.2中的控制系统，但要简单得多。
2. 具体来说，假设只有一条激活路径和一条抑制路径并行存在。
3. 进一步假设激活路径的反应速度比抑制路径快得多。
4. 那么，对于输入（ABA）增加对输出（气孔关闭）的影响，其结果会是什么？
5. 在自然细胞中，如何实现速度上的差异？
6. 激活和抑制的强度是否重要？
7. 请讨论！

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1. 我们讨论过，通常很难从数据中推断出生物系统的结构。
2. 是否存在两个不同的系统产生完全相同的输入输出数据？
3. 如果你认为这是不可能的，请讨论并捍卫你的结论。
4. 如果你认为答案是肯定的，请构建一个概念性的例子。

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1. 列出并讨论支持以下观点的特征：仅靠还原论不足以理解生物系统。

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1. 列出那些仅凭直觉无法解决的系统生物学挑战。

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1. 讨论为什么创建术语和工具以交流系统生物学是重要的。

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1. 为系统生物学的未来整理一份"待办事项"清单。

FURTHER READING

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2. Covert MW. Fundamentals of Systems Biology: From Synthetic Circuits to Whole-Cell Models. CRC Press, New York, NY, 2017.
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本文参与 腾讯云自媒体同步曝光计划，分享自微信公众号。原始发表：2025-05-01，如有侵权请联系 cloudcommunity@tencent 删除模型数学网络系统读书笔记

系统生物学

Basic Information

• 英文标题：Chapter 1 Biological Systems
• 中文标题：第01章 生物系统
• 发表日期：April 26, 2025
• 文章类型：Reading Notes
• 所属期刊：A First Course in Systems Biology THIRD EDITION
• 文章作者：EberhardO.Voit | Melissa L. Kemp
• 文章链接：None

Biological Systems

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1. 当你读完这一章时，你应该能够描述生物系统的一般特征。
2. 讨论生命系统的复杂性。
3. 解释系统生物学的目标。
4. 识别还原论与系统生物学的互补作用。
5. 列出那些仅凭直觉无法解决的系统生物学挑战。
6. 讨论跨学科交流的重要性。
7. 为系统生物学领域整理出一份"待办事项"清单。

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1. 什么是因，什么是果，如果果导致因发生变化？
2. 当果与因，因与果，纠缠在一个复杂的网中，
3. 心智迷失，徒劳思索所有事物的根本原因。

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1. 当我们想到生物系统时，我们的思绪可能会立即飘向亚马逊雨林，那里充满成千上万种相互依存、竞争和共存的动植物。
2. 我们可能会想到世界海洋的惊人广阔，五彩斑斓的鱼儿游弋在珊瑚礁之间，啃食着藻类。
3. 我们可能还会想到两米高的非洲白蚁丘，其中有着庞大的个体群体，每个个体都有特定的角色，并且其生活受到复杂社会结构的控制（图1.1）。
4. 我们可能会想到一个覆盖着藻类的池塘，里面有蝌蚪和小鱼，即将开启另一个生命周期。

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1. 这些例子确实是自然界进化出的一些令人着迷的系统的美丽体现。
2. 然而，我们不必舍近求远去寻找生物系统。
3. 更小、更微小的系统存在于我们的身体内，甚至在我们的细胞中。
4. 肾脏是废物处理系统。
5. 线粒体是能量生产系统。
6. 核糖体是将氨基酸转化为蛋白质的细胞内机器。
7. 细菌是以单细胞形式存在的复杂生物系统，能够执行其生存及物种延续所需的所有功能。
8. 病毒以一种高度受控且系统化的方式与细胞相互作用。
9. 即使是在细胞或生物体内看似简单的任务，通常也涉及数量惊人的过程，从而形成复杂的控制系统（图1.2）。
10. 我们对生命最基本过程了解得越多，例如细胞分裂或代谢产物的生成，就越会惊叹于促成这些过程的系统的惊人复杂性。
11. 在日常生活中，我们通常把这些系统视为理所当然，并假设它们运行良好。
12. 只有当疾病来袭或藻华导致鱼类死亡时，我们才意识到生物学有多么复杂，以及单个组件的失效会产生多么严重的破坏性影响。

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- 图片说明

◉ 图1.1 生物系统在所有尺度上都大量存在。◉ 在这里，纳米比亚的一处白蚁丘是复杂社会系统的可见证据。◉ 这个系统是一个更大生态系统的一部分，同时它本身又承载着许多更小尺度的系统。◉ （感谢Lothar Herzog根据知识共享署名2.0通用许可提供图片。）

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1. 自从人类存在以来，我们的祖先就意识到了生物系统。
2. 人类的出生、发展、健康、疾病和死亡长期以来被认为与植物、动物以及环境息息相关。
3. 对于我们的先辈来说，确保食物供应需要了解周围生态系统随季节变化的规律。
4. 即使最早涉足农业时，也依赖于关于何时种植、种植什么、如何种植、在哪里种植、吃多少种子或留下多少用于播种以及何时预期回报的详细概念和想法。
5. 几千年前，埃及人成功地将糖发酵成酒精，并用发酵后的混合物来烤面包。
6. 早期对疾病的药物治疗无疑包含了大量的迷信成分，我们不再相信在满月时涂上蟾蜍的唾液能治愈疣。
7. 然而，古代和中世纪制药科学的开端也表明，人们逐渐认识到某些植物产品对人体内部系统的健康或功能障碍可以产生重要而具体的影响。

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- 图片说明

◉ 图1.2 展示了一个复杂的分子系统，该系统协调植物对干旱的反应。◉ 虽然细节在这里并不重要，但我们可以看到一种关键激素——脱落酸 (ABA)，触发了一系列反应，最终促进气孔关闭，从而减少水分蒸发。◉ 即使是一个像这种关闭过程这样狭义定义的反应，也涉及一个复杂的控制系统，其中包含大量分子及其相互作用。◉ 反过来，这个系统只是更大范围的生理应激反应系统中的一个组成部分（参见图1.7）。◉ （来源：Saadatpour A, Albert I & Albert A，《理论生物学杂志》，266卷，2010年，第641-656页。经Elsevier许可使用。）

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1. 尽管我们在处理生物系统方面有着悠久的历史，但我们对工程系统的掌控远远超过了操控生物系统的能力。
2. 我们可以成功地将宇宙飞船发送到遥远的地方，并准确预测它们何时到达以及将在何处着陆。
3. 我们建造的摩天大楼比最大动物和植物的体型还要大数百倍。
4. 我们的飞机比最灵巧的鸟类飞得更快、更大，且更能抵抗湍流。
5. 然而，我们无法从基本构建块中创造出新的人类细胞或组织，而且除了使用诸如切割身体或将大量健康组织一并清除这样相当原始的方法外，我们很少能够治愈疾病，只是寄希望于身体之后会自我修复。
6. 我们可以预见，我们的子孙后代只会对这些听起来像中世纪般的严酷措施摇头叹息。
7. 我们已经学会创造改良的微生物，例如用于大规模生产工业酒精或生成纯氨基酸，但实现这一目标的方法依赖于我们尚未完全理解的细菌机制，以及人工诱导的随机突变，而非有针对性的设计策略。

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1. 在我们讨论与以目标方式理解并操控生物系统相关的诸多挑战的根本原因之前，以及在我们预测生物系统在尚未测试的条件下将如何表现的问题之前，我们应该问一问，深入理解生物系统的目标是否值得付出努力。
2. 答案是一个响亮的"是！"
3. 事实上，甚至无法想象从生物系统分析中可能发展出的潜力和范围。
4. 正如十八世纪没有人能够预见工业革命或电力的深远影响一样，生物革命正在开启一个充满惊人可能性的全新世界。
5. 已经在地平线上崭露头角的应用包括个性化医疗治疗且副作用极小、能够让身体重新控制失控肿瘤的药物、神经退行性疾病的预防和治疗，以及通过重编程干细胞制造备用器官。
6. 对生态系统的更好理解将带来抗虫害和抗干旱的食物来源，以及修复受污染土壤和水的方法。
7. 它将帮助我们理解为什么某些物种受到威胁，以及可以采取哪些有效措施来遏制它们的衰退。
8. 对水生系统的更深入洞察将带来更清洁的水和可持续的渔业。
9. 经过重新编程的微生物或由生物组件组成的非生命系统将在从处方药到大规模工业有机化合物的化学物质生产中占据主导地位，并可能创造出无与伦比的能源。
10. 经过改造的病毒将成为向细胞提供健康蛋白质或替代基因的标准手段。
11. 发现和描述生物系统的普遍原则及其具体细节所带来的回报将是真正无限的。

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1. 如果能够设计出非常复杂的机器并准确预测它们的行为，为什么生物系统却如此不同且难以理解？
2. 一个关键的区别在于，我们对工程系统拥有完全的控制权，但对生物系统却没有。
3. 作为一个社会，我们集体了解所有工程机器各部分的所有细节，因为是我们制造了它们。
4. 我们知道它们的特性和功能，并能解释为什么某个工程师以特定方式组装了一台机器。
5. 此外，大多数工程系统是模块化的，每个模块都为特定的独特任务而设计。
6. 虽然这些模块彼此交互，但它们很少像生物学和医学中那样在系统的不同部分具有多重角色。
7. 例如，在生物学和医学中，相同的脂质可以是膜的组成部分，同时具有复杂的信号传导功能，而疾病通常不仅限于单一器官或组织，还可能影响免疫系统，导致血压和血液化学的变化，从而继发性地引发肾脏和心脏问题。
8. 对于外行人来说，一座化工厂看起来极其复杂，但对于工业工程师而言，每个部件在工厂中都有特定且明确的作用。
9. 而且，每个部件或模块的特性都经过优化以适应其作用。
10. 此外，如果出现问题，机器和工厂都会配备传感器和警报信号，以便在问题出现时立即定位并允许采取纠正措施。

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- 图片说明

◉ 图1.3 分析一个生物系统类似于确定一台我们从未见过的复杂机器的功能的任务。◉ 这里展示的是美国海军天文台的铯喷泉激光台，它被用来以极高的精度测量时间。◉ 这个原子钟基于铯的跃迁，其频率为9,192,631,770赫兹，并被用于定义秒。

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1. 与处理复杂的、特性明确的工程系统形成鲜明对比的是，生物系统的分析需要采取相反方向的研究。
2. 这种研究类似于观察一台未知机器并预测其功能的任务（图1.3）。
3. 更增加了这一挑战的是，所有科学家共同了解的仅是生物系统组成部分的一小部分，而这些组成部分的具体作用和相互作用往往模糊不清且随时间变化。
4. 相较于工程系统，生物系统充满了更多的传感器和信号，这些信号表明系统运行顺畅或即将出现问题，但在大多数情况下，我们的实验无法直接感知和测量这些信号。
5. 我们只能间接推断它们的存在和功能。
6. 我们观察生物体、细胞或细胞内结构时，仿佛是从很远的距离进行，并必须从相当粗糙的观察中推断它们可能如何运作或为何失效。

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1. 到底是什么让生物系统如此难以理解？
2. 当然，这绝不仅仅是尺寸的问题。
3. 图1.4展示了两个网络。
4. 其中一个显示了覆盖数百万英里主要公路的美国大陆庞大高速公路系统。
5. 这是一个非常庞大的系统，但要理解其功能或故障并不困难：如果一条公路被阻塞，绕过障碍物并不需要太多聪明才智。
6. 另一个网络是一个相对微小的系统：饰带蜘蛛的网。
7. 虽然我们可以观察到蜘蛛小姐织网的过程和模式，但我们不知道她大脑中哪些神经元负责复杂织网过程的不同阶段。
8. 我们也不知道她是如何能够生产出适合蜘蛛丝的正确化学物质的，而这种蜘蛛丝本身就是一个材料科学的奇迹。
9. 更不用说她是如何设法生存、繁殖，甚至可能吞噬她的丈夫的了。

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1. 生物系统通常由大量组件构成，但它们对任何分析都提出了额外的、艰巨的挑战，因为支配它们的过程并非线性。
2. 这是一个问题，因为我们习惯于以线性方式思考：如果投资 100 美元能带来 120 美元的回报，那么投资 10,000 美元就能带来 12,000 美元的回报。
3. 生物学却不同。
4. 如果我们用一汤匙肥料给玫瑰施肥，玫瑰灌木能开出 50 朵花，那么再多一点肥料可能会增加开花数量，但 100 汤匙肥料不会产生 5000 朵花，而几乎肯定会杀死植物（图 1.5）。
5. 仅仅增加少量的阳光照射，就可能将晒成古铜色变成晒伤。
6. 现在想象一下，有数千个组件，其中许多我们并不了解，它们以这种方式响应：小量输入不会引发任何反应，更多输入会引发生理反应，而再增加一点输入则会导致组件失效或表现出完全不同的"应激"反应。
7. 我们将在本章及后续章节中通过具体例子回到这个问题。

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- 图片说明

◉ 图1.4 网络或系统的规模与其复杂性不一定相关。◉ （A）美国大陆的主要公路网络覆盖了超过三百万平方英里的面积。◉ 然而，其功能易于理解，特定道路的问题可以通过绕行轻松解决。◉ （B）欧洲冠状蜘蛛（Araneus diadematus；C）的网相对较小，但这个小网络的功能细节非常复杂。◉ 一些线由具有钢一般抗拉强度的丝蛋白制成，但也可以被蜘蛛食用和回收。◉ 其他线由于一种多功能胶水而具有粘性，这种胶水根据情况可能表现为粘性或弹性。◉ 还有一些线是引导线和信号线，允许蜘蛛移动并感知猎物。◉ 这张网的构建依赖于不同类型的纺器腺体，其发育和功能需要蜘蛛复杂的分子机制。◉ 目前尚不清楚关于复杂结构、修复和使用网的指令是如何编码并遗传给下一代的。◉ （A，来自美国交通部。）◉ 图1.5 生物现象往往难以理解，因为我们的思维习惯于线性思考。◉ （A）投资回报随投资额的增加（或减少）呈线性增长（或减少）。◉ （B）在生物学中，更多并不一定更好。◉ 生物反应通常在一个适度范围内变化，但如果输入大幅增加，则可能导致完全不同的反应。

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1. 图1.4 网络或系统的规模与其复杂性不一定相关。
2. （A）美国大陆的主要公路网络覆盖了超过三百万平方英里的面积。
3. 然而，其功能易于理解，特定道路的问题可以通过绕行轻松解决。
4. （B）欧洲冠状蜘蛛（Araneus diadematus；C）的网相对较小，但这个小网络的功能细节非常复杂。
5. 一些线由具有钢一般抗拉强度的丝蛋白制成，但也可以被蜘蛛食用和回收。
6. 其他线由于一种多功能胶水而具有粘性，这种胶水可以根据情况变得粘稠或有弹性。
7. 还有一些线是引导线和信号线，使蜘蛛能够移动并感知猎物。
8. 这张网的创建依赖于不同类型的纺器腺体，其发育和功能需要蜘蛛复杂的分子机制。
9. 目前尚不清楚关于复杂建造、修复和使用网的指令是如何编码并遗传给下一代的。
10. （A，来自美国交通部。）

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1. 图1.5 生物学现象往往难以理解，因为我们的思维习惯于线性思考。
2. 投资回报随着投资金额的增加（或减少）呈线性增长。
3. 在生物学中，更多并不一定更好。
4. 生物反应通常在一个适度的范围内变化，但如果输入大幅增加，则可能导致完全不同的反应。

1.1 REDUCTIONISM AND SYSTEMS BIOLOGY

1.1 还原论与系统生物学

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1. 所以，情况很复杂。
2. 但由于我们人类是一个充满好奇心的物种，我们的祖先并没有放弃对生物学的分析，而是做了力所能及的事情，即用当时最好的方法收集可以测量到的信息（图1.6）。
3. 到目前为止，这种长期的努力已经产生了一个惊人的生物组成部分及其功能的清单。
4. 最初，这个清单包含新的植物和动物物种，以及它们的叶子、浆果和根，或者它们的身体形状、腿和颜色模式的描述。
5. 这些外部描述很有价值，但并未提供关于植物和动物如何运作、为何生存、为何死亡的具体线索。
6. 因此，下一步合乎逻辑的做法是向内部探索——即使这需要在满月下从墓地偷取尸体！
7. 解剖尸体揭示了一个全新的研究领域。
8. 所有这些不同的身体部位是什么？它们有什么作用？
9. 器官、肌肉和肌腱由什么组成？
10. 毫不意外，这一研究方向最终引向了发现和测量一个身体的所有部分、部分的部分（……部分的部分）及其在生物体、器官和细胞正常生理或病理中的作用的宏伟挑战。
11. 这种还原论方法的隐含假设是，了解生命的构建模块将使我们全面理解生命是如何运作的。

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1. 如果我们将时间快进到二十一世纪，我们是否成功地汇编了一份完整的零件目录？
2. 我们是否了解生命的构建模块？
3. 答案是肯定与否定的结合。
4. 即使是相对简单的生物，这份目录也远未完成。
5. 然而，我们已经发现并表征了基因、蛋白质和代谢物作为主要的构建模块。
6. 当本世纪初人类基因组测序被宣布完成时，科学家们欣喜若狂：我们已经确定了最终的构建模块，我们的完整蓝图。
7. 结果发现，它由大约三十亿个DNA核苷酸对组成。

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1. 人类基因组的测序无疑是一项令人难以置信的成就。
2. 然而，人体远不止基因这么简单。
3. 因此，对构建模块的研究扩展到了蛋白质和代谢物，涉及个体基因变异以及影响基因表达的各种分子和过程，这些基因表达会因外部和内部刺激而发生变化，每天如此，贯穿我们的一生。
4. 作为这些持续努力的直接结果，我们的组成部分列表继续以快速的步伐增长：最初仅包含少数器官的目录现在已涵盖超过20,000个人类基因、来自其他生物的更多基因，以及数十万种蛋白质和代谢物及其变体。
5. 除了单独研究各个组成部分外，我们开始意识到大多数生物组件受到并受制于多种其他组件的调控。
6. 一个基因的表达可能依赖于多个转录因子、代谢物和各种小RNA，以及其DNA序列上的分子和表观遗传修饰。
7. 可以合理预期，体内过程的数量远远超过我们组成部分列表中的组件数量。
8. 分子生物学家在可预见的未来完全不必担心失业问题！

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- 图片说明

◉ 图1.6 收集信息是大多数系统分析的第一步。◉ 十八世纪的英国探险家詹姆斯·库克船长航行于太平洋，并记录了许多在欧洲从未见过的动植物物种。

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1. 然而，大量的组件和过程并不是理解细胞和生物体功能的唯一障碍。
2. 毕竟，现代计算机可以在一秒钟内执行无数的操作。
3. 我们全球数十亿部电话在功能上是相互连接的。
4. 即使涉及数万亿个分子，我们也可以非常准确地预测容器中气体的行为。
5. 如果我们增加气体的压力而不改变容器的体积，我们知道温度会上升，并且可以预测上升的幅度。
6. 但细胞或生物体的情况并非如此。
7. 如果环境温度升高，它会发生什么？
8. 可能不会发生太多变化；温度的升高可能会触发一系列生理反应过程以适应新的条件，或者生物体可能会死亡。
9. 结果取决于多种因素，这些因素共同构成了一个复杂的应激反应系统（图1.7）。
10. 当然，与气体的比较并不完全公平，因为除了数量庞大之外，细胞的组成部分并不完全相同，这极大地复杂化了问题。
11. 此外，正如前面提到的，组件之间相互作用的过程是非线性的，这使得生物体能够以极其多样化的行为来应对扰动。

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- 图片说明

◉ 图1.7 应激反应由不同组织层次的系统协调（参见图1.2）。◉ 在生理水平上，植物的应激反应系统包括细胞、器官和整株植物水平的变化，并且还影响植物与其他物种的相互作用。

1.2 EVEN SIMPLE SYSTEMSCANCONFUSEUS

1.2 即使是简单的系统也可能让我们感到困惑

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1. 很容易证明，系统中的一些非线性因素会迅速压倒我们的直觉。
2. 举个例子，让我们来看一个简单的过程链，并将其与包含调控的稍微复杂一点的过程链进行比较。
3. 简单的情况仅仅由一个反应链组成，该链由外部输入提供（图1.8）。
4. 和 代表什么并不重要，但为了讨论方便，可以想象一条代谢途径，比如糖酵解，其中输入的葡萄糖被转化为6-磷酸葡萄糖、1,6-二磷酸果糖和丙酮酸，而丙酮酸用于其他不在此讨论范围内的用途。
5. 为了说明问题，让我们明确考虑一种酶 ，它催化了 转化为 的过程。

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- 图片说明

◉ 图1.8 人类大脑能够很好地处理线性因果链和事件。在这个简单的路径中，外部输入依次被转化为X、Y和Z，然后离开系统。◉ X转化为Y的过程由酶E催化。◉ 不难想象，任何输入的增加都会导致X、Y和Z的水平上升。

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1. 我们将在接下来的章节中学习如何将这样的路径系统模型表述为一组微分方程。
2. 虽然细节在这里并不重要，但展示这样一个模型也无妨，其形式可能如下所示。

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1. 这里， 和 是浓度， 是酶活性，而 和 是速率常数，分别表示 转化为 的速度、 转化为 的速度，以及代谢物池 中物质离开系统的速度。
2. 等号左侧的虚线量是微分，描述了每个变量随时间的变化，但此时我们无需担心它们。
3. 事实上，我们几乎不需要对这些方程进行数学分析就可以大致了解如果改变输入会发生什么，因为直觉告诉我们，输入的任何增加都会导致中间体 和 浓度的相应上升，而输入的减少则会导致 和 的值变小。
4. 和 的增加或减少幅度不一定与输入的变化完全相同，但变化的方向应该是一致的。
5. 系统 (1.1) 的数学解证实了这一直觉。
6. 例如，如果我们将输入从 1 减少到 0.75， 和 的水平将依次从初始值 1 下降到 0.5625（图 1.9）。

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- 图片说明

◉ 图1.9中系统（1.1）的模拟证实了我们的直觉：X、Y和Z反映了输入的变化。◉ 例如，在时间点10（箭头所示）将（1.1）中的输入减少到75%，会导致X、Y和Z的永久性下降。

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1. 现在假设 是一种信号分子，例如激素或磷脂，它激活一种转录因子 ，该因子促进基因 的上调，而基因 编码催化 转化为 的酶（图 1.10）。
2. 这个简单的线性路径现在成为功能环的一部分。
3. 这个环的结构容易理解，但它的效果是什么？
4. 直觉可能让我们认为正反馈环应该会增加酶 的水平，这将导致更多的 、更多的 ，以及更多的 ，从而进一步产生甚至更多的 和 。
5. 系统中的浓度会无限增长吗？
6. 我们能否确定这一预测？
7. 无限制的扩展是否合理？
8. 如果我们像之前一样增加或减少输入，会发生什么？

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1. 总体答案将令人惊讶：迄今为止所提供的信息并不能让我们以任何可靠程度预测特定反应。
2. 相反，答案取决于系统的数值规格。
3. 这对未经辅助的人类思维来说是个坏消息，因为即使我们能够轻松理解一个系统的逻辑（如图1.10所示），我们也无法评估系统中微小变化所带来的数值后果。

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- 图片说明

◉ 图1.10 即使是简单的系统，也可能无法让我们对其对外界刺激的反应做出可靠的预测。◉ 在这里，图1.8中的线性路径被嵌入到一个功能性循环中，该循环由一个转录因子 和编码酶 E 的基因 G 组成。◉ 正如文中所述，对输入变化的响应已不再显而易见。

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1. 为了了解系统的特点，可以使用一个扩展模型来计算一些示例，该模型考虑了新的变量（详细信息见某文献）。
2. 在这里，结果比技术细节更重要。
3. 如果 Z 对 的影响较弱，输入减少时的响应与图 l.9 中的基本相同。
4. 这并不令人惊讶，因为在这种情况下系统非常相似。
5. 然而，如果 Z 对 的影响更强，系统中的浓度开始振荡，并且过一段时间后这些振荡会逐渐减弱（图 1.11A）。
6. 这种行为并不容易预测。
7. 有趣的是，如果影响进一步增强，系统会进入一种稳定的振荡模式，除非再次改变系统输入，否则这种振荡不会停止（图 1.11B）。

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- 图片说明

◉ 图1.11的模拟结果表明，图1.10中的闭环系统可能会表现出截然不同的响应。◉ 如果Z对的影响非常小，其响应基本上与图1.9中的类似（结果未显示）。◉ （A）如果Z对的影响相对较小，功能性反馈回路会使系统在进入新的稳定状态之前经历阻尼振荡。◉ （B）如果Z对TF的影响较强，系统的响应将是一种持续振荡。

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这些结果的粗略解释是，酶活性的增加导致了 X 的耗尽。X 水平的降低导致 Y 和 Z 的水平降低，进而减少了对 TF、G 以及最终 E 的影响。根据数值特性，X 的上下波动可能不明显，可能会被抑制并消失，也可能会持续存在直到引入另一个变化。令人感兴趣的是，即使我们知道这些不同的反应是可能的，人类的大脑在没有辅助的情况下也无法整合模型的数值特征，以至于我们无法预测在特定参数设置下系统会产生哪种响应。相比之下，计算模型可以在几分之一秒内揭示答案。

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1. 本例的具体细节不如其核心信息重要：如果一个系统包含形成功能回路的调控信号，我们就不能再依赖直觉来做出可靠的预测。
2. 然而，基本上所有生物学中的现实系统都是受调控的——而且不仅仅是一个，而是有许多控制回路。
3. 这直接且令人清醒地推导出一个结论：直觉是不够的，我们需要利用计算模型来弄清楚即使是小型系统如何运作，以及为何它们可能会在不同条件下表现出截然不同的反应，甚至失败。

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1. 前面几节告诉我们，生物系统包含大量不同类型的组分，这些组分以可能复杂的方式相互作用，并由调控信号控制。
2. 生物系统的其他特殊之处是什么？对此可以有许多答案，其中一些将在本书中讨论。
3. 例如，两个生物组分几乎从来不会百分之百相同。
4. 它们在不同生物体之间有所差异，并且会随着时间而改变。
5. 有时这些变化无关紧要，但在其他时候它们会导致早衰和疾病。
6. 事实上，大多数疾病并不是由单一原因引起的，而是许多组分发生微小变化后不幸组合的结果。
7. 另一个使直觉变得复杂的特征是许多对刺激的反应存在延迟。
8. 这种延迟可能是几秒、几小时或几年，但它们要求分析者不仅要研究生物系统的当前状态，还要研究其历史。
9. 例如，从严重感染中恢复的情况很大程度上取决于生物体的预适应状态，这是早期感染和身体反应的综合结果。

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1. 最后需要提到的是，生物系统的不同部分可能同时在不同的时间与空间尺度上运行。
2. 这些尺度使得它们的一些分析方面变得容易，而另一些则变得更困难。
3. 让我们从时间尺度开始。
4. 我们知道，生物学在最基本的层面上受物理和化学过程的支配。
5. 这些过程的发生时间尺度通常是毫秒级，甚至更快。
6. 生化过程通常在几秒到几分钟的时间尺度内进行。
7. 在有利条件下，细菌每20到30分钟分裂一次。
8. 我们人类的寿命可能延长到120年，而在基因层面上，进化可以以闪电般的速度发生，例如，当辐射引起突变时。
9. 然而，全新物种的出现可能需要数千年甚至数百万年的时间。
10. 一方面，这些截然不同的时间尺度使分析变得复杂，因为我们根本无法在长时间内对一个生物体的所有分子快速变化进行追踪。
11. 例如，通过每秒或每分钟监测生物体的分子状态来研究衰老是不可能的。
12. 另一方面，时间尺度的差异为建模提供了一个非常有价值的"技巧"（参考文献[5]第5章）。
13. 如果我们感兴趣的是理解某些生化过程，例如通过将葡萄糖转化为丙酮酸来生成三磷酸腺苷（ATP）的过程，我们可以假设发育和进化的变化相对如此缓慢，以至于它们在ATP生产过程中不会发生变化。
14. 同样，如果我们研究某个物种的系统发育树，单个生物体内生化过程的细节相对来说如此之快，以至于它们的细节变得无关紧要。
15. 因此，通过专注于最相关的时间尺度，并且基本上忽略那些快得多或慢得多的过程，任何建模工作都会大大简化。

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1. 生物学也发生在许多空间尺度上。
2. 所有过程都有一个分子组成部分，因此它们的尺度大小为埃和纳米级别。
3. 如果我们把细胞视为生命的基本单位，我们所涉及的空间尺度则为微米到毫米级别，但有一些例外。
4. 例如，棉花"纤维"细胞的长度可达几厘米，长颈鹿神经细胞的传入轴突从脚趾延伸到颈部，长度可达5米。
5. 典型细胞的尺寸与高等植物、动物以及像海洋这样的生态系统相比显得微不足道，这些生态系统可能覆盖数千平方公里。
6. 正如不同的时间尺度一样，并基于类似的论点，生物系统模型通常一次集中关注一两个空间尺度。
7. 然而，这种简化并不总是适用，一些过程（如衰老和藻华）可能需要同时考虑多个时间和空间尺度。
8. 这种多尺度评估通常非常复杂，构成了当前研究的一个具有挑战性的前沿领域（见第11章）。

1.3 WHY NOW?

1.3 为什么是现在？

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1. 生物系统许多特征的存在已为人所知相当长一段时间，同样地，系统生物学的许多概念和方法也植根于其成熟的母学科，包括生理学、分子生物学、生物化学、数学、工程学和计算机科学。
2. 事实上，有人提出，19世纪的科学家克劳德·贝尔纳或许可以被认为是第一位系统生物学家，因为他宣称"将数学应用于自然现象是所有科学的目标，因为现象规律的表达应该始终是数学化的"。
3. 一个世纪后，路德维希·冯·贝塔朗菲在书中回顾了他三十年来（大体上未成功）试图说服生物学家接受生物体系统性质的努力。
4. 同时，米哈伊洛·梅萨罗维奇首次使用了"系统生物学"这一术语，并宣称"真正的进步……只有当生物学家开始基于系统理论概念提出问题时才会到来"。
5. 同年，《科学》杂志的一篇书评展望了"一个具有自身独立身份和地位的系统生物学领域"。
6. 几年后，迈克尔·萨维奇奥提出了利用数学和计算手段系统研究生物现象的议程。

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1. 尽管做出了这些努力，系统生物学在几十年内仍未成为主流。
2. 生物学与数学、计算机科学和工程学保持了距离，主要是因为生物现象被认为过于复杂，难以进行严格的数学分析，而数学被认为只适用于几乎没有生物学意义的小型系统。
3. 从零开始设计生物系统是不可能的，而新兴的计算机科学领域除了提供基本的数据管理外，并未对生物学做出太多贡献。

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1. 那么，为什么系统生物学突然变得如此重要？任何一位优秀的侦探都知道答案：动机与机会。
2. 动机在于人们逐渐意识到，如果涉及复杂系统，仅靠还原论的思维和实验是不够的。
3. 还原论实验在生成有关系统特定组件或过程的详细信息方面非常出色，但它们往往缺乏描述、解释或预测系统响应的能力，更不用说那些不能归因于系统任何部分而只能归因于其交互网络的涌现属性了。
4. 例如，在（1.1）中的方程所代表的示例系统中，振荡的出现不能归因于系统的单一组件，而是其整体组织的结果。
5. 尽管我们完全了解这个简单模型路径的所有细节，但很难预见它以阻尼或稳定的方式达到饱和或振荡的能力。
6. 生物学充满了这样的例子。

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1. 几年前，Hirotada Mori 的实验室完成了对大肠杆菌单基因突变体完整目录的组装。
2. 然而，科学界仍然无法可靠地预测该细菌在应对新环境条件时会上调或下调哪些基因。
3. 另一个极具挑战性的涌现系统特性的例子是中枢神经系统。
4. 尽管我们非常清楚动作电位如何在单个神经元中产生和传播，但我们不知道信息如何流动、记忆如何运作以及疾病如何影响大脑的正常功能。
5. 甚至还不清楚大脑中的信息是如何表征的（另见第15章）。
6. 因此，尽管还原论生物学取得了极大的成功，并且毫无疑问仍将是未来发现的主要推动力，但许多生物学家已经开始认识到，这种方法产生的详细信息需要通过新的系统整合与重建方法加以补充。

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1. 系统生物学的机会是最近三个科学前沿领域汇聚和协同作用的结果。
2. 第一个领域当然是在生理、细胞和分子层面上快速且大量积累的详细生物学信息。
3. 这些针对特定现象的定向研究伴随着大规模、高通量的研究，而这些研究在几十年前完全不可行。
4. 它们包括全基因组表达模式的量化、大规模表达蛋白阵列的同时鉴定、细胞代谢物的全面分析、分子相互作用网络的特性描述、免疫系统的全局评估以及神经系统的功能扫描和人类大脑的研究。
5. 这些令人兴奋的技术正在生成前所未有的高质量数据，这些数据正等待着系统性的解释和整合（图1.12）。

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- 图片说明

◉ 图1.12 现代高通量分子生物学方法提供了前所未有的数量和质量的数据。◉ 例如，此处显示的热图代表了在慢性短日照（左两面板）和长日照（右两面板）条件下小鼠全基因组中24小时节律基因的表达谱。◉ （来自Masumoto KM、UkaiTadenuma M、Kasukawa T等，《Curr Biol》，20[2010]，2199-2206页。经Elsevier许可使用。）

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1. 第二条前沿是工程学、化学和材料科学领域中创造力和创新的结果，这些领域的进步已经开始为我们提供越来越多的技术，用于探测、感知、成像和测量生物系统，这些技术既非常详细，又极其具体，并且可以在活体中使用。
2. 支持这些方法的许多工具正在被微型化，在某些情况下甚至缩小到分子的纳米级别，这使得利用极少量的生物材料进行诊断成为可能，未来甚至可能实现对单个活细胞的活检。
3. 这一尺度的设备已经开始允许以基本无创且无害的方式将传感和疾病治疗装置植入人体。
4. 生物工程和机器人技术正开始使我们能够从一滴血中测量数百或数千种生物标志物。
5. 甚至可以利用自然界或人类预先制造的分子结构，将其应用于医学、药物递送和生物技术中的新用途，这正变得可行。

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- 图片说明

◉ 图1.13"蛋白质笼"是具有生物纳米技术和纳米医学应用的颗粒。◉ 这些颗粒是非常有趣的生物构建模块，因为它们能够自组装成各种不同的形状。◉ 这些生物纳米颗粒的特性可以通过基因操作进行精细调整，以用于生物医学目的，例如药物递送、基因治疗、肿瘤成像和疫苗开发。◉ （来自Lee LA和Wang Q.《纳米医学》2[2006] 137-149页。经Elsevier许可使用。）

para

1. 第三个前沿是数学、物理和计算技术的协同进化，这些技术比以往任何时候都更加强大且更容易被广大受众使用。
2. 试想，仅仅几十年前，计算机科学家还使用光学卡片阅读器读取的穿孔卡（图 l.l4）！
3. 如今，甚至出现了特定的计算环境，包括 Java、R、Python、Mathematica 和 MATLAB 等等，还有各种定制的标记语言（XML），例如系统生物学标记语言 SBML 和专为蛋白质组学中二维凝胶分析开发的标记语言 AGML。

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- 图片说明

◉ 图1.14展示了过去30年中计算机性能、可访问性以及用户友好性的巨大进步。◉ 不久之前，计算机代码还需要通过打孔卡手动输入到计算机中。◉ （由Mutatis mutandis提供，遵循知识共享署名-相同方式共享3.0未本地化许可协议。）

para

1. 在如今更为有效的计算机科学技术出现之前，甚至无法追踪生物系统的众多组成部分，更不用说分析它们。
2. 但在过去的几十年中，一个坚实的理论和数值基础已经建立起来，专门用于研究生物学和医学中的动态与适应性系统。
3. 这些技术现在即将能够以严格的方式表示和分析大型、组织复杂的系统，并研究其涌现特性。
4. 机器学习和人工智能方法、数值数学以及生物信息学使得从海量信息中高效挖掘和分析最有用的数据成为可能，而这些信息往往与特定任务无关。
5. 算法的进步使得模拟和优化非常大的生物流量分布网络成为可能。
6. 计算机辅助的近似方法为复杂非线性系统的动力学提供了越来越精细的见解，例如健康和患病心脏中血流的控制。
7. 新的数学、物理和计算方法，如AlphaFold，开始使预测蛋白质折叠以及靶点与配体之间的结合成为可能。
8. 这些预测反过来为特定分子相互作用提供了见解，并有望实现将毒性副作用降至最低的靶向药物干预。

para

1. 动机和机会相结合，使得系统生物学变得既具有吸引力又可行。
2. 很明显，相关学科以独特的方式相互补充，它们之间的协同作用将彻底改变生物学、医学以及许多其他领域，包括生物技术、环境科学、食品生产和药物开发。

1.4 COMMUNICATING SYSTEMS BIOLOGY

1.4 交流系统生物学

para

1. 简明扼要地谈论25,000个基因及其表达状态，或者讨论细胞在外表面接收到信号后同时发生的许多过程，并非一件轻而易举的任务。
2. 我们的思维能力不足以刻画数值关系，更不用说讨论复杂的数学函数，尤其是当这些函数依赖于多个变量时。
3. 如果没有数字，我们甚至会难以描述日常特征，例如温度。
4. 当然，我们可以说天气冷或热，并且我们有十几种介于两者之间的形容词。
5. 但如果需要更高的精确度，普通语言就不再足够。
6. 在没有数值标度的情况下，区分37.0°C和38.8°C并不容易，但有必要具备描述这种差异的工具，因为前者反映正常体温，而后者则是发烧的标志。

para

1. 我们可能愿意或勉强接受这样一个事实：我们需要数学，而数学有其自己的术语，但交流是一个双向的过程。
2. 如果我们开始谈论特征值和霍普分岔，几乎可以肯定我们会失去主流生物学家的关注，更不用说普通大众。
3. 这是一个严重的问题，因为我们的研究结果必须传达给那些为我们提供数据的生物学家，以及为我们的研究买单并有权从科学资源的巨大投入中获益的公众。
4. 应对这一挑战的唯一真正解决方案是培养双语教育的系统生物学家，他们能够将生物现象转化为数学和计算机代码，并能解释如果一个特征值的实部为正，这对生物系统究竟意味着什么。

para

1. 即使在生物学内部，沟通也并非易事，因为专业化已经发展到如此程度，以至于分子生物学、免疫学和纳米医学等不同领域都发展出了自己的术语和行话。
2. 让我们以印度民间传说中的一个寓言形式来看待这个问题，这个寓言描述了六个盲人探索一头大象（图1.l5）。
3. 这个故事非常古老，通常以彻底的混乱告终，但进一步分析它是很有用的。
4. 故事中提到，每个盲人都触摸了大象的不同部分，并得出了关于其研究对象的不同结论。
5. 触摸侧面的人认为他摸到的是一堵墙，摸到腿的人得出结论说他摸到的是一棵树。
6. 象鼻给人的感觉像一条蛇，象牙像是尖矛，尾巴感觉像绳子，耳朵看起来像一片大叶子或扇子。
7. 不难看出这与复杂的生物系统（如阿尔茨海默病的发病机制）的类比关系。
8. 第一位科学家发现了"阿尔茨海默基因"，第二位科学家发现了"该疾病与头部旧伤之间的强烈关联"。
9. 另一位科学家检测到"大脑中脂肪酸代谢的问题"，还有一位科学家提出"炊具中的铝可能是罪魁祸首"。
10. 正如大象的例子一样，这些科学家在某种程度上都是正确的。

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- 图片说明

◉ 图1.15 单独了解系统中孤立部分的信息并不总能揭示系统的本质。◉ 一个古老的故事讲述六位盲目的印度人试图确定他们触摸到的东西，这个故事是关于科学孤岛和缺乏良好沟通的危险性的寓言。

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1. 让我们进一步分析一下这个关于大象的故事。
2. 六个盲人之间可能存在的第一个问题在于研究人员的同质性。
3. 如果加入一位女性、一个孩子，或者来自不同文化背景的人，可能会提供更多的线索。
4. 此外，我们必须为这些印度盲人感到遗憾，因为他们看不见。
5. 然而，他们显然既不是哑巴也不是聋子，因此彼此之间的讨论可能会大有帮助。
6. 尽管六个人都是盲人，但可以合理假设他们有一些视力正常的朋叟能够指点他们。
7. 他们不仅可以使用手，还可以利用其他感官，比如嗅觉。
8. 树干真的闻起来像象脚吗？
9. 最后，他们显然停留在一个地方，这极大地限制了他们的经验基础。

para

1. 将这些问题转化为生物学问题又是容易的，尤其是当我们想到纯粹的还原论策略时。
2. 与其让一群背景单一的生物学家分析生物系统，毫无疑问，组建一个多学科团队会更加有效，这包括不同类型的生物学家，以及物理学家、工程师、数学家、化学家和受过文科或经济学训练的聪明人才。
3. 与其仅仅关注眼前的一个方面，与他人的交流可以为单一发现提供上下文。
4. 我们不知道那些印度人是否说同一种语言，但我们知道，即使生物学家、计算机科学家和物理学家都用英语交流，他们的技术语言和对科学世界的看法往往非常不同，因此沟通可能最初是肤浅且无效的。
5. 这就是多学科团队需要学习新术语和语言，并包含跨学科翻译者的原因。
6. 正如那些印度人本应求助于他们看得见的朋友一样，研究人员需要引入掌握尚未应用于当前生物学问题的技术的专家。
7. 最后，分析树干的人应该迈出几步，触摸象牙和侧面。
8. 过去的传统科学学科常常变成孤岛。
9. 有时甚至没有意识到，研究人员一直将自己困在这些孤岛中，无法或不愿突破出来，也看不到周围的许多其他孤岛以及它们之间的广阔空间。

para

1. 系统生物学并不要求六个盲人放弃他们的方法，而是围绕大象四处奔波。
2. 通过专注于某一方面，还原论的"大象学家"们准备成为他们所选择的那部分身体的真正专家，并了解有关它的所有知识。
3. 没有这些专家，系统生物学就没有可以利用的数据。
4. 相反，系统生物学建议拓宽思维模式，至少掌握一门第二语言的基础知识，比如数学。
5. 它还建议增加其他研究人员，协助"象鼻学家"和"象牙学家"，开发新的分析工具。
6. 通过用他们的语言告诉他们其他人发现了什么，弥合象鼻、象牙和尾巴之间的差距。

para

1. 实现这种协同作用的一种策略是收集六位盲人获得的各种数据和上下文信息，并将其合并到一个概念模型中。
2. 什么样的"东西"可能由感觉像蛇、树干、大墙、两根长矛、两把扇子和一根绳子的部分组成？
3. 由此延伸，一个异常基因、以往的头部受伤和改变的大脑代谢如何功能上相互作用导致阿尔茨海默病？
4. 训练有素的系统生物学家应该能够制定策略，将异构信息整合到形式化模型中，以生成可测试的假设，例如"像树干一样的东西通过墙一样的东西连接在一起"。
5. 这些假设可能是错误的，但它们仍然非常有价值，因为它们将科学过程聚焦于新的、具体的实验，以验证或反驳某个假设。
6. 一个实验可以包括沿着"墙"尽可能远地行走。
7. 尽头是否有"树干"？
8. 左边和右边是否有"树干"？
9. 一端或两端是否有象牙？
10. "蛇"是否连接到"墙"或"树干"？
11. "墙"是否到达地面？
12. 对这些问题中的每一个的回答都会进一步约束未知"东西"可能的样子，这就是为什么被反驳的假设通常与被证实的假设一样有价值甚至更有价值的原因。
13. "墙确实没有到达地面！"那么，它是由什么支撑的？
14. 由树干支撑吗？

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1. 这个故事告诉我们，有效的沟通可以解决许多复杂的问题。
2. 在系统生物学中，这种沟通并不总是容易的，它不仅需要掌握多个母学科的术语，还需要内化生物学家和临床医生的思维方式，同时也要理解数学家、计算机科学家和工程师的思维方式。
3. 因此，让我们学习一些生物学知识。
4. 让我们研究实验室的数据和信息，并探索生物学家的思维方式。
5. 让我们用计算机科学的方法来研究图和网络。
6. 让我们看看数学家如何处理一个生物系统，如何与假设作斗争，进行简化，并获得起初对非数学家来说难以理解但一旦翻译成生物学语言却具有真正意义的解决方案。

1.5 THE TASK BEFORE US

1.5 我们的任务

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1. 我们已经讨论了理解生物系统的必要性。
2. 但那到底意味着什么？
3. 一般来说，这意味着我们应该能够解释生物系统是如何运作的，以及为什么它们以我们观察到的方式构建，而不是以其他方式构建。
4. 其次，我们应该能够在尚未测试的条件下，对生物系统的反应做出可靠的预测。
5. 第三，我们应该能够提出有针对性的操作方法，改变生物系统的反应以满足我们的要求。

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1. 这种程度的理解是一个很高的要求，即使是在生物系统巨大领域中的一个狭窄聚焦的领域内，我们也需要许多年才能实现它。
2. 这项任务的一个重要组成部分是将实际的生物系统转化为计算模型，因为如果这种转化有效，它几乎可以让我们进行无限且相对廉价的分析。
3. 由此产生的生物系统模型分为两种类型。
4. 第一种类型专注于特定系统，并包含所有相关的功能和数值细节；可以将其类比为飞行模拟器。
5. 第二种类型的模型旨在帮助我们理解生物系统组织的基本、通用特征；这里可以类比初等几何，它通过处理自然界中并不存在的理想三角形和圆形，为我们提供了关于空间特征的宝贵见解。
6. 这两种模型类型指向了一个大范围内的两个对立端点。
7. 前者模型将会庞大而复杂，而后者则尽可能地简化和精简。
8. 在实践中，许多模型会介于这两种极端之间。

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1. 为了实现这些目标，本书分为三个部分。
2. 第一部分通过六章介绍了各种建模工具，用于将生物现象转化为数学和计算模拟，并用于诊断、改进和分析它们。
3. 第二部分在四章中描述了分子清单和信号模式，这些是生物系统中的组成部分，还介绍了所讨论主题某些方面的代表性模型。
4. 第三部分的其余章节致力于系统生物学的相关案例研究，并展望未来。

para

1. 建模方法与生物系统的两个基本属性相平行，即它们的静态结构和动态特性，也就是它们随时间的变化。
2. 对于静态分析，我们将描述并解释自然如何将特定系统组合在一起，以及哪些部分直接或松散地相互连接。
3. 我们将看到存在不同类型的连接和相互作用。
4. 一个重要的区别在于，某些连接允许物质从源头流向目标，而另一些连接则仅用于向系统的其他部分传递某个子系统的状态信号。
5. 在后一种情况下，没有任何物质改变位置。
6. 就像一块广告牌，无论有数百人观看还是无人问津，它都不会发生变化；同样，当信号组件发送信号时，它本身也不会改变。
7. 正如预期的那样，有些连接至关重要，而另一些则是可有可无的，但很难事先区分两者。
8. 最后，一个非常具有挑战性的问题是，我们如何才能确定一个系统的结构。
9. 我们需要哪些类型的数据来推断一个系统的结构？这种推断的可靠性如何？

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1. 系统动力学至关重要，因为所有生物系统都会随着时间的推移而变化。
2. 生物体会经历一个生命周期，在此过程中它们会发生巨大的变化。
3. 即使是低等的酵母细胞，也会因为产生子细胞而在表面留下许多疤痕，一旦其表面布满疤痕，细胞便会走向生命的尽头。
4. 我们可以通过显微镜轻松观察到这些变化，但还有数量更多、无法估量的变化隐藏在我们的视线之外。
5. 基因表达模式、蛋白质含量、代谢物谱型，这些都会在出生到死亡之间发生显著变化。
6. 除了生命过程中的正常变化外，每个生物体还会对环境中快速或缓慢的变化作出响应，并迅速适应新的情况。
7. 今天我们可以观测并描述一种细菌的基因表达网络，但明天它可能已经因某些环境压力而发生了改变。
8. 事实上，细菌进化得如此之快，以至于传统术语"野生型"不再具有太多意义。
9. 相较于静态特性，生物系统的动态特性更需要使用计算模型来进行研究。
10. 这些模型帮助我们揭示了生命系统的迷人之处，无论是整体效率还是动态响应和适应协调方面的巧妙性。

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1. 无论是静态还是动态，一些模型设计和分析将采用自下而上的方法，另一些则采用自上而下的方法。
2. 然而，由于我们很少从最底层开始，即从单个原子或最顶层的完整生物体与其环境相互作用的模型开始，系统生物学中的大多数建模策略实际上属于‘中间向外’的方法，这是诺贝尔奖得主悉尼·布伦纳的表述（引自某文献）。
3. 它们通常从两者之间的某个点开始，可能是从通路或细胞开始。
4. 随着时间的推移，这些模型可能会被整合到更大的模型中，或者在细节上变得越来越精细。

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1. 本书的第二部分讨论了生物系统的分子清单。
2. 与生物体的生物组织结构相平行，一章专门讨论基因系统，一章讨论蛋白质，另一章讨论代谢物。
3. 还有一章讨论了信号转导系统。
4. 显然，这些章节内容非常不完整，不应被视为生物学书籍的替代品。
5. 它们的目的仅仅是为所有建模策略的基础——主要的生物组分类别——提供简要概述。

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1. 第三部分包含了一些案例研究，这些研究以某种方式突出了代表某些现象类别的生物系统方面的特征。
2. 两章描述了许多生物系统的多尺度特性以及掌握这些系统在不同层次同时运作的方法。
3. 第一章是通用性的，而第二章则集中于心脏的多层次功能。
4. 第三章指出了系统生物学如何能够强有力地促进医学和药物开发。
5. 第四章阐明了种群及其相互作用的某些方面。
6. 我们讨论的方法非常通用，可能适用于宏观和微观种群。
7. 最后，最后一章讨论了系统生物学中的新兴趋势和未来发展方向。

1.6 EXERCISES

1.6 练习题

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1. 搜索互联网以及不同的词典，查找"系统"的定义。
2. 提取这些定义中的共同点，并形成你自己的定义。

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1. 在互联网上搜索"系统生物学"的定义。
2. 提取这些定义中的共同点，并形成你自己的定义。

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1. 列出人体内的十个系统。

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1. 图1.10中的系统究竟有哪些特性使其比图1.8中的系统复杂得多？

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1. 假设图l.l0代表了一个由于疾病而出现故障的系统，请描述其复杂性对任何医疗治疗策略的影响。

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1. 在图1.2中，是否存在ABA激活或抑制气孔关闭的控制路径？
2. 如果存在，请至少列出一条相应的路径。
3. 如果两条路径并存，请讨论ABA增加时对气孔关闭的预期影响。

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1. 想象一个类似于图1.2中的控制系统，但要简单得多。
2. 具体来说，假设只有一条激活路径和一条抑制路径并行存在。
3. 进一步假设激活路径的反应速度比抑制路径快得多。
4. 那么，对于输入（ABA）增加对输出（气孔关闭）的影响，其结果会是什么？
5. 在自然细胞中，如何实现速度上的差异？
6. 激活和抑制的强度是否重要？
7. 请讨论！

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1. 我们讨论过，通常很难从数据中推断出生物系统的结构。
2. 是否存在两个不同的系统产生完全相同的输入输出数据？
3. 如果你认为这是不可能的，请讨论并捍卫你的结论。
4. 如果你认为答案是肯定的，请构建一个概念性的例子。

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1. 列出并讨论支持以下观点的特征：仅靠还原论不足以理解生物系统。

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1. 列出那些仅凭直觉无法解决的系统生物学挑战。

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1. 讨论为什么创建术语和工具以交流系统生物学是重要的。

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1. 为系统生物学的未来整理一份"待办事项"清单。

FURTHER READING

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2. Covert MW. Fundamentals of Systems Biology: From Synthetic Circuits to Whole-Cell Models. CRC Press, New York, NY, 2017.
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REFERENCES

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